Эозинофильный эзофагит (клинические рекомендации)

Титульная информация

Клинические рекомендации «Эозинофильный эзофагит».

Кодирование по МКБ

K20

Возрастная группа

Взрослые, дети

Год утверждения

20_

Разработчик клинической рекомендации

• Российское научное медицинское общество терапевтов
• Союз педиатров России
• Ассоциация «Эндоскопическое общество «РЭндО»
• Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов
• Ассоциация детских аллергологов и иммунологов России
• Российское общество патологоанатомов

Список сокращений

АтД

Атопический дерматит

АР

Аллергический ринит

БА

Бронхиальная астма

ВЗК

Воспалительные заболевания кишечника

ГЭРБ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ИПН

Ингибиторы протонного насоса

ИЛ (IL)

Интерлейкин

УДД

Уровень достоверности доказательств

УУР

Уровень убедительности рекомендаций

ЭоЭ

Эозинофильный эзофагит

ЭГДС

Эзофагогастродуоденоскопия

CRTh2

Молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору

FLG

Филаггрин

Ig

Иммуноглобулин

ILC2

Лимфоидные клетки 2 типа

PGD

Простагландин

TGF

Фактор роста опухолей

Th

Т-хелперы

TNF

Фактор некроза опухоли

TSLP

Thymic stromal lymphopoietin (тимический стромальный лимфопоэтин)

TSLPR

Thymic stromal lymphopoietin receptor (рецептор к тимическому стромальному лимфопоэтину)

Термины и определения

Не применяются.

1Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эозинофильный эзофагит – хроническое, медленно-прогрессирующее иммуно-опосредованное заболевание пищевода, характеризующееся выраженной эозинофильной инфильтрацией слизистой оболочки пищевода (более 15 эозинофильных лейкоцитов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении х 400 или более 60 в 1 мм2), развитием подслизистого фиброза, клинически проявляющееся дисфункцией пищевода (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и др.) [1-10].

Диагноз «эозинофильный эзофагит» следует дифференцировать с другими заболеваниями, сопровождающимися эозинофилией пищевода (например, паразитарные и грибковые инфекции, болезнь Крона, гиперэозинофильный синдром, ахалазия, системные заболевания соединительной ткани и др.). Наряду с эозинофилами в процесс воспаления при ЭоЭ вовлечены различные субпопуляции лейкоцитов (лимфоциты, тучные клетки), эпителиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и другие. Указание же в названии заболевания на эозинофильный характер воспаления призвано подчеркнуть появление и преобладание в составе инфильтрата в слизистой оболочке пищевода нехарактерных для данного отдела пищеварительной трубки клеток лейкоцитарного ряда – эозинофилов [21].

Важно, что из определения ЭоЭ исключен термин «антиген-опосредованное» заболевание, использовавшийся ранее [21]. Согласно накопленным на сегодняшний день данным, не существует однозначного представления о том, что служит триггером развития эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода: воздействие пищевых и респираторных антигенов на иммуно-скомпрометированный организм или же нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода, способствующее более глубокому проникновению экзогенных антигенов в толщу слизистой оболочки и инициации иммунного воспаления.

Более того, многими работами было показано, что терапия ингибиторами протонной помпы, восстанавливая целостность эпителиального барьера, во многих случаях приводит не только к клинической, но и к гистологической ремиссии ЭоЭ. По этой же причине эзофагеальную эозинофилию, разрешающуюся при терапии ИПН, решено более не относить к отдельной нозологической форме, поскольку клинически, эндоскопически, гистологически и даже генетически она неотличима от ЭоЭ и, по всей видимости, является фенотипическим подтипом ЭоЭ [21].

Заболевание имеет относительно невысокую распространенность, которая по усредненным оценкам составляет 5–10 на 100000 человек [10]. Однако его развитие существенно нарушает качество жизни пациентов за счет характерных симптомов – дисфагии, острых эпизодов вклинения пищи в пищевод [1,2,3].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эозинофильный эзофагит – это хроническое T2-ассоциированное заболевание пищевода, характеризующееся развитием выраженного эозинофильного воспаления (более 15 эозинофильных лейкоцитов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении х400 или более 60 в 1 мм2) в слизистой оболочке пищевода и подслизистого фиброза. ЭоЭ относится к мультифакториальным заболеваниям. К факторам, играющим роль в формировании ЭоЭ, относятся [5,110,111,138]:

• генетическая предрасположенность к развитию иммунного ответа по пути активации Т-хелперов 2 типа;
• нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода (воспаление, расширение межклеточных пространств, нарушение синтеза белков плотных контактов), способствующее более глубокой пенетрации антигенов в толщу слизистой оболочки;
• сенсибилизация к респираторным и пищевым антигенам.

Роль T2 воспаления является центральной в понимании патогенеза ЭоЭ.

Этиопатогенез ЭоЭ связан с вовлечением звеньев адаптивного и врожденного иммунитета. При воздействии респираторных и пищевых аллергенов на слизистую оболочку пищевода у лиц с имеющейся генетической предрасположенностью к атопии и/или нарушением эпителиального барьера происходит высвобождение эпителиальных цитокинов (аларминов) TSLP, ИЛ-25, ИЛ-33, которые приводят к усилению функций антигенпрезентирующих клеток. Антигенпрезентирующие клетки поглощают антиген, процессируют его и в последующем представляют Т0-лимфоцитам, что приводит к их активации и дифференцировке в Т2-лимфоциты, синтезирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-9. ИЛ-4 вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, играет роль в переключении синтеза антител на изотип IgE. IgE, синтезированные плазматическими клетками, фиксируются на высокоаффинных рецепторах FcέRI на мембране тучных клеток. При повторном контакте происходит перекрестное связывание антител с аллергеном, что приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению преформированных медиаторов, в первую очередь, гистамина, и возникновению гистамин-опосредованных реакций. Воспаление в дальнейшем усиливается при образовании вновь синтезируемых медиаторов (производных арахидоновой кислоты). В то же время, согласно современным представлениям, IgE-зависимый механизм не играет ведущую роль в патогенезе ЭоЭ. Кроме того, ИЛ-4 участвует в дифференцировке T0-лимфоцитов в Т2-лимфоциты.

Наряду с этим в процесс вовлекаются звенья врожденного иммунитета — врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2). Данные клетки продуцируют аналогичный спектр цитокинов, за исключением ИЛ-4.

Перечисленные выше цитокины играют ключевую роль в развитии Т2- воспаления при ЭоЭ: их уровень коррелирует со степенью эозинофилии слизистой пищевода. ИЛ-5 является важным фактором, обуславливающим выживаемость и увеличение продолжительности жизни эозинофилов, а также, как и ИЛ-4 и ИЛ-13, способствует миграции эозинофилов в ткани. Известно, что ИЛ-13, оказывая влияние на эпителиальные клетки, приводит к увеличению синтеза эотаксина 3, который является эозинофил-активирующим хемокином, и периостина. Кроме того, ИЛ-13 приводит к гиперплазии базальных клеток, отложению коллагена, ремоделированию ткани, повреждению эпителиального барьера за счет снижения экспрессии десмосомального протеина десмоглеина [138,139]. У пациентов с ЭоЭ отмечается повышенная экспрессия ИЛ-13.

Таким образом формируется эозинофильная инфильтрация стенки, и в первую очередь — слизистой оболочки пищевода. Происходит дегрануляция эозинофилов, высвобождение белков с ферментативной активностью, в том числе главного основного белка, обладающего свойствами гистаминазы, катионного белка, эозинофильной пероксидазы, эозинофильного нейротоксина. Протеолитические ферменты эозинофилов оказывают выраженное деструктивное действие на эпителий, собственную пластинку слизистой оболочки пищевода и подслизистый слой (рисунок 1).

Повреждение слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода иммунокомпетентными клетками постепенно приводит к вовлечению в процесс фибробластов, миоцитов и эндотелиоцитов, развитию гиперплазии базального слоя эпителия и гладкомышечных клеток, активации фиброзогенеза и ангионеогенеза в подслизистом слое, что обуславливает потерю эластичности соединительной и мышечной ткани, ремоделированию стенки пищевода, развитию стриктур [2,3,4,5,106].

Существует много фактов, свидетельствующих, что среди внешне-средовых триггеров развития ЭоЭ ведущую роль играют антигенные протеины (аллергены), индуцирующие T2-тип иммунных реакций. Специфическое аллергологическое обследование с использованием кожного тестирования и определения аллерген-специфических IgE выявило сенсибилизацию у 75–80% пациентов с ЭоЭ, что превышает общепопуляционные показатели в три раза. Среди сопутствующих ЭоЭ аллергических заболеваний регистрируются аллергический ринит (АР) у 40–80 % больных, бронхиальная астма (БА) – у 14–75 %, атопический дерматит (АД) – у 4–60 % пациентов. Нередко в анамнезе больных ЭоЭ отмечаются оральный аллергический синдром как проявление перекрестной пыльцевой/пищевой аллергии и клинические симптомы IgE-опосредованной пищевой сенсибилизации.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По данным систематического обзора и метаанализа, опубликованного в 2023 г и оценивающего эпидемиологию эозинофильного эзофагита с 1976 по 2022 год в мире, заболеваемость ЭоЭ составляет на сегодняшний день 5,31 заболевших на 100000 человек в год (95% ДИ, 3,98–6,63; число исследований- 27, выборка 42191506 человек) [165].

ЭоЭ страдают преимущественно мужчины (75% больных) белой расы (более 90% больных). ЭоЭ встречается во всех возрастных группах, однако чаще в молодом возрасте (средний возраст больных составляет 36–42 года). Прослеживается определенная наследственная предрасположенность: наличие родственников первой степени родства с ЭоЭ повышает риск развития заболевания. ЭоЭ – это хроническое персистирующее заболевание, в связи с чем наблюдается неизбежный ежегодный прирост распространенности ЭоЭ. В среднем распространенность ЭоЭ составляет 40 случаев на 100 000 человек (95% ДИ, 31,10–48,98) [10,111,165].

Распространенность ЭоЭ значительно варьирует в зависимости от географического расположения страны: она максимальна в странах Западной Европы и Северной Америки, значительно ниже в Японии и Китае. Описаны случаи заболевания в Южной Америке, Корее, Турции, Ближнем Востоке, данных по распространенности ЭоЭ в Индии и странах Африки нет [5-16].

Распространенность ЭоЭ варьирует не только в различных географических зонах, но и в группах больных с различными клиническими симптомами. Так, среди лиц, прошедших ЭГДС, ЭоЭ обнаруживается в среднем у 2,4–6,6%. При этом у пациентов с рефрактерной изжогой ЭоЭ выявляется при проведении ЭГДС в 1-8 % случаев, у больных с жалобами на некардиальную боль в грудной клетке –в среднем в 6%, у больных с абдоминальной болью- в 4%, при пищевой аллергии –в 5% случаев [10,112].

Среди пациентов с жалобами на дисфагию вероятность обнаружения ЭоЭ при эндоскопическом обследовании значительно выше - 12–23%. У больных с острыми эпизодами вклинения пищи в пищевод ЭоЭ диагностируется не менее чем в 50% случаев [10,112].

В России масштабные эпидемиологические исследования не проводились, имеются публикации, описывающие нескольких пациентов с ЭоЭ [5-16,106].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанны

К20 Эзофагит

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время отсутствует единая классификация эозинофильного эзофагита. С точки зрения клинической значимости стоит выделять эозинофильный эзофагит без осложнений и эозинофильный эзофагит с развитием стриктур и стенозов.

По степени клинико-морфологической активности заболевания выделяют (см. приложение Г5):

• Неактивный ЭоЭ;
• ЭоЭ слабой степени активности;
• ЭоЭ средней степени активности;
• ЭоЭ с высокой активностью.

Различают также 3 фенотипа (эндотипа) ЭоЭ [113,114]:

• Легкий (ЭoЭ1) - с нормальной эндоскопической картиной или слабо выраженными эндоскопическими и гистологическими изменениями, с хорошим ответом на лечение;
• Воспалительный фенотип (ЭoЭ2) - с выраженными воспалительными изменениями, выявляемыми при ЭГДС (отек, экссудат, продольные борозды), выраженной эозинофильной инфильтрацией, экспрессией воспалительных цитокинов, плохим ответом на терапию;
• Фибростенозирующий фенотип (ЭoЭ3) – с выраженными фибростенотическими изменениями стенки пищевода, выявляемыми при ЭГДС (кольца, стриктуры, стеноз), развитием фиброза (коллагеновых волокон) в подслизистом слое, обнаруживаемом при патологоанатомическом исследовании и наименьшей экспрессией генов эпителиальной дифференцировки.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Характер и выраженность жалоб значительно отличаются в зависимости от возраста пациента и продолжительности заболевания (таблица 1). Симптомы ЭоЭ у детей раннего возраста неспецифичны и включают срыгивания, тошноту и рвоту, возникающие во время еды, затруднения при проглатывании определенной пищи (орехи, яйца, сухое мясо и др.), боли в животе, отставание в физическом развитии (редко).

Дети подросткового возраста и взрослые предъявляют жалобы на необходимость длительно пережевывать пищу и запивать ее водой («медленно-едящие и много пьющие» пациенты), эпизоды застревания пищи при глотании, часто их беспокоят ГЭРБ -подобные жалобы: изжога и боли за грудиной [115].

Взрослые пациенты страдают от симптомов, свидетельствующих о прогрессирующем сужении просвета пищевода: дисфагия, загрудинные боли и эпизоды вклинения пищи в пищевод. Описаны также случаи спонтанного разрыва пищевода, возникшие у больных ЭоЭ на фоне обтурации пищевым комком (синдром Бурхаве) (рисунок 2) [18,20].

Дисфагия у пациентов с ЭоЭ может возникать остро (при застревании пищевого комка твердой консистенции) или беспокоить пациентов постоянно, вынуждая изменять пищевое поведение [1,3,4,17-21].

2Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза заболевания/состояния:

Диагноз «эозинофильный эзофагит» устанавливают при выявлении совокупности:

• клинических симптомов дисфункции пищевода (дисфагия и вклинение пищи в пищевод - у взрослых; рвота, упорные срыгивания, трудности при кормлении и глотании, абдоминальная боль - у детей);
• характерной эндоскопической картины (отек, трахеевидный пищевод, экссудат, продольные борозды, стриктуры);
• патоморфологического подтверждения эозинофильной инфильтрации пищевода (с количеством эозинофилов 15 и более в поле зрения при большом увеличении (х400) - (или ≥15 эозинофилов/0,3 мм2 или >60 эозинофилов/мм2 при отсутствии других причин эозинофилии пищевода) [1,2,21,116].

Комментарии: Проведение эндоскопического исследования пищевода у лиц с характерной симптоматикой с обязательным выполнением патологоанатомического исследования не менее 6 биоптатов из дистального и среднего/проксимального отделов пищевода является обязательным диагностическим минимумом для установления диагноза «эозинофильный эзофагит».

Патологоанатомическое исследование включает осмотр биоптатов, окрашенных гематоксилином и эозином. Главным критерием установления диагноза ЭоЭ служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения 15 и более при увеличении х 400 (или ≥15 эозинофилов/0,3 мм2 или >60 эозинофилов/мм2) [116].

Важно, что факт обнаружения большого количества эозинофилов в слизистой оболочке пищевода не может служить единственным критерием диагноза «эозинофильный эзофагит». Существует ряд заболеваний, протекающих с эзофагеальной эозинофилией: ГЭРБ, эозинофильный гастроэнтерит, целиакия, болезнь Крона, лучевой и инфекционный эзофагит (грибковые и паразитарные инфекции), гиперэозинофильный синдром, лекарственный эзофагит, васкулиты, ахалазия кардии, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные опухоли (таблица 2) [1,2,3,21].

Таким образом, диагноз «эозинофильный эзофагит» может быть установлен только по совокупности клинических симптомов дисфункции пищевода и патологоанатомического подтверждения эозинофильной инфильтрации пищевода, после обязательного исключения заболеваний, сопровождающихся эозинофилией пищевода (алгоритм диагностики представлен в Приложении Б).

2.1. Жалобы и анамнез

Комментарии: Клинические проявления ЭоЭ (подробно описаны в разделе 1.6 настоящих рекомендаций) у взрослых пациентов и подростков включают дисфагию при приеме твердой пищи, необходимость длительно жевать пищу, измельчать и блендировать, обильно запивать пищу жидкостью, эпизоды вклинения пищи в пищевод (эпизоды острой обтурационной дисфагии), загрудинную боль, не связанную с глотанием. Для детей раннего и дошкольного возраста более характерны жалобы на срыгивание съеденной пищей, изжогу и отрыжку, рвоту, боль в животе, частый отказ от пищи, задержка физического развития.

Дисфагия, особенно при приеме твердой пищи (потребность длительно пережевывать и обильно запивать пищевой комок водой для завершения глотка («медленно-едящие и много пьющие» пациенты) является одним из самых частых (у 70–80%) и специфичных симптомов ЭоЭ у взрослых, в связи с чем, более 35% пациентов вынуждены значительно удлинять время приема пищи [22].

ЭоЭ — медленно прогрессирующее заболевание, манифестирующее дисфагией уже в зрелом возрасте (средний возраст установления диагноза 36–42 года), однако при тщательном сборе анамнеза можно выяснить, что с детства пациенты имели сложности с приемом пищи, избегали многих пищевых продуктов, длительно пережевывали пищу.

Эпизоды острой обтурационной дисфагии (вклинение пищи в пищевод) возникают у 33–54% взрослых больных. Дисфагия и вклинение пищи в пищевод у молодых мужчин служат главными предикторами ЭоЭ. Менее специфичными симптомами ЭоЭ у взрослых являются изжога, регургитация и загрудинная боль, возникающая при физической нагрузке [23-26].

Симптомы заболевания у детей разного возраста несколько отличаются. Дети раннего возраста с ЭоЭ чаще демонстрируют многообразие неспецифических жалоб со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта: трудности при кормлении, возможен полный отказ от еды, тошноту, рвоту, боль в животе. Наиболее распространёнными симптомами у детей с ЭоЭ являются ГЭРБ-подобные жалобы (изжога, регургитация, отрыжка). У детей старше 10 лет и подростков клиническая картина сходна с проявлениями у взрослых, возможно появление жалоб на затруднение при глотании твердой пищи и застревание пищи в пищеводе [24-26].

У пациентов с ЭоЭ часто наблюдается сочетание с другими аллергическими заболеваниями: различными клиническими проявлениями пищевой аллергии (до 81%), пищевой анафилаксии (около 15%), экземой/атопическим дерматитом (4–60%), аллергическим ринитом (40–75%), бронхиальной астмой (14–70%). В целом, 28–86% взрослых и 42–93% детей с верифицированным ЭоЭ, имеют атопические заболевания на момент обращения, и около 50–60% — в анамнезе. Многие пациенты с ЭоЭ имеют отягощенную наследственность по ЭоЭ, бронхиальной астме, поллинозу и другим атопическим заболеваниям [3]. Необходимо отметить, что симптомы эозинофильного эзофагита могут иметь выраженную сезонную вариабельность, обостряясь весной и летом, в период повышенной антигенной нагрузки [21].

Таким образом, тщательно собранные жалобы и данные анамнеза (начиная с раннего детского возраста) уже при первичном обращении пациента могут стать ключом к установлению верного диагноза.

Опросники и шкалы для оценки выраженности симптомов и качества жизни пациентов с ЭоЭ

Разработаны опросники для оценки тяжести и активности симптомов, эффективности терапии ЭоЭ (см. приложение Г1).

Опросник по оценке дисфагии (The Dysphagia Symptom Questionnaire) [162], содержащий всего 4 вопроса, ответы на которые пациенты дают ежедневно в течение 30 дней (приложение Г1).

2.2. Физикальное обследование

Комментарии: Характерные изменения в объективном статусе пациента с ЭоЭ отсутствуют. Однако, при внимательном физикальном обследовании могут быть обнаружены дефицит питания, отставание в физическом развитии, наличие признаков атопических заболеваний кожи, пищевой аллергии, заболеваний органов дыхания (бронхиальная астма). Несмотря на поражение слизистой оболочки пищевода изменения слизистой оболочки полости рта отсутствуют.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

Комментарии: При проведении общего (клиническогой) анализа крови развернутого эозинофилия наблюдается у 5–50% пациентов с ЭоЭ [116]. Эозинофилия не является специфичной только для ЭоЭ, в связи с чем этот показатель необходимо оценивать с учетом возраста пациента, наличия аллергических заболеваний, времени года (цветение трав и деревьев) и других факторов, способных повлиять на изменение числа эозинофилов в крови [115].

Методики, связанные с оценкой сывороточной концентрации потенциальных биомаркеров ЭоЭ (сывороточный IgE, IgG4, провоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13), ферменты эозинофильных гранул, эотаксин-3, тимический стромальный лимфопоэтин, факторы роста опухолей и др.) на сегодняшний день не нашли применения в реальной клинической практике. Несмотря на то, что данные биологически активные вещества принимают непосредственное участие в патогенезе ЭоЭ, их уровень в сыворотке крови слабо коррелирует со степенью эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода [17].

2.4. Инструментальные диагностические исследования

Комментарии: При проведении ЭГДС у большинства пациентов с ЭоЭ обнаруживаются неспецифические признаки активного воспалительного процесса на всем протяжении пищевода: отек слизистой оболочки пищевода, белесый экссудат (эозинофильные микроабсцессы), линейные продольные борозды. У взрослых и подростков с ЭоЭ в дополнение к вышеперечисленным признакам нередко обнаруживаются изменения, отражающие развитие подслизистого фиброза (ремоделирования пищевода): множественные концентрические сужения пищевода (кольца) и стриктуры пищевода (рисунок 3). Примерно у 10–25% пациентов с ЭоЭ при эндоскопии пищевода видимой патологии не определяется [117].

Использование современного оборудования высокого разрешения значительно увеличивает диагностическую ценность эндоскопического исследования, позволяя устанавливать верный диагноз до 95% больных ЭоЭ.

Комментарии: Всем пациентам с подозрением на ЭоЭ при проведении ЭГДС должна быть выполнена множественная биопсия.

Показаниями для проведения биопсии служат:

1. Эндоскопическая картина, характерная для эозинофильного эзофагита;
2. Наличие характерных клинических симптомов ЭоЭ (дисфагия, вклинение пищи в пищевод) даже в случае нормальной эндоскопической картины;
3. Симптомы ГЭРБ у детей (изжога, загрудинная боль, срыгивание), рефрактерные к терапии ИПН, даже в случае нормальной эндоскопической картины.

Для получения корректных патоморфологических результатов необходимо производить биопсию не менее, чем в 6–8 участках из дистального и среднего/проксимального отделов пищевода, предпочтительно из наиболее измененных участков слизистой оболочки (белый экссудат, линейные продольные борозды). Биоптат должен включать эпителий на всю его глубину и собственную пластинку слизистой оболочки (для оценки степени подслизистого фиброза).

Диагностическая чувствительность возрастает при увеличении числа биоптатов. Оптимальным числом биоптатов на сегодняшний день считается 6 (по 3 из дистального и среднего/проксимального отделов пищевода) [1,3,27-33]. Нормальная эндоскопическая картина при ЭоЭ имеет место по разным данным у 10%–25% больных, поэтому биопсия должна производиться у пациентов с дисфагией даже в случае отсутствия изменений слизистой оболочки пищевода при визуальном осмотре [1,22,31,32].

Для дифференциальной диагностики с эозинофильным гастроэнтеритом при первом эндоскопическом обследовании должны быть взяты биоптаты из желудка и двенадцатиперстной кишки (при ЭоЭ в них не обнаруживается эозинофильной инфильтрации) [1,22,31,32].

Необходимо помнить, что прием ИПН, топических или системных стероидов может значительно изменять эндоскопическую и гистологическую картину заболевания. В случае, если пациенту с подозрением на ЭоЭ планируется диагностическая ЭГДС, рекомендовано (если позволяет состояние пациента) отменять данные медикаменты как минимум за 3 недели до эндоскопического исследования [1].

Комментарии: У пациентов детского возраста при ЭоЭ часто наблюдается нормальная эндоскопическая картина в пищеводе (до 21–42,8%), поэтому при проведении ЭГДС у детей с неспецифическими симптомами со стороны верхних отделов пищеварительного тракта рекомендуется проведение биопсии из пищевода (даже при отсутствии визуальных признаков ЭоЭ) [1,32].

Особое внимание следует уделить пациентам детского возраста с типичными симптомами ГЭРБ, рефрактерными к терапии ИПН, поскольку в 30% случаев ЭоЭ у детей сопровождается изжогой. Таким образом, детям, у которых не удается достичь адекватного купирования симптомов ГЭРБ, целесообразно проведение ЭГДС с множественной биопсией из пищевода для исключения ЭоЭ [31,129].

С целью повышения информативности ЭГДС в диагностике ЭоЭ, стандартизации методики оценки степени и характера поражения пищевода была разработана эндоскопическая шкала EREFS (приложение Г3, рисунки 3а, 3б,3в,3г,3д), описывающая 5 главных эндоскопических признаков ЭоЭ (Edema –отек, Rings -кольца, Exudate-экссудат, Furrows-борозды, Strictures-стриктуры) [33,118,119].

• Степень 0: сосудистый рисунок четкий;
• Степень 1: слабая (снижение четкости сосудистого рисунка);
• Степень 2: сильная (отсутствие сосудистого рисунка).

• Степень 0: циркулярные сужения отсутствуют;
• Степень 1: слабая (тонкие формирующиеся циркулярные сужения при растяжении пищевода при инсуффляции);
• Степень 2: умеренная (четкие циркулярные сужения, не препятствующие проведению стандартного взрослого эндоскопа диаметром 8,5–9 мм);
• Степень 3: сильная (четкие циркулярные сужения, препятствующие свободному проведению стандартного взрослого эндоскопа диаметром 8,5–9 мм).

• Степень 0: экссудат отсутствует;
• Степень 1: слабая (белый налет, покрывающий <10% поверхности пищевода);
• Степень 2: средняя (белый налет, покрывающий более 10%, но менее 25% поверхности пищевода);
• Степень 3: сильная (белый налет, покрывающий более 25% поверхности пищевода).

• Степень 0: вертикальные линии отсутствуют;
• Степень 1: слабая (вертикальные линии без видимого углубления);
• Степень 2: сильная (вертикальные линии с выраженным углублением (вдавлением) в слизистую оболочку).

• Степень 0: отсутствуют;
• Степень 1: присутствуют.

Корреляция результатов EREFS с гистологическими данными оказалась недостаточно высока, поскольку вышеперечисленные эндоскопические признаки не являются специфичными только для ЭоЭ и встречаются и при других заболеваниях пищевода [34,120,121].

Таким образом, эндоскопическое исследование пищевода не может служить единственным критерием установления диагноза ЭоЭ без патологоанатомического исследования полученных биоптатов [122,123].

Комментарии: Главным критерием установления диагноза ЭоЭ служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов в поле зрения микроскопа при большом увеличении - 15 и более (или ≥ 60 эозинофилов на 1 мм2) (рисунок 4). Патологоанатомическое исследование включает осмотр биоптатов, окрашенных гематоксилином и эозином с подсчетом количества эозинофилов при большом увеличении (х400). Окраска биоптатов гематоксилином и эозином является достаточной для осуществления подсчета числа эозинофилов и идентификации других гистологических маркеров ЭоЭ. Использование иммуногистохимического исследования, электронной и конфокальной микроскопии для диагностики ЭоЭ оправдано только в научных целях [1,21,117,124,125].

Дополнительными гистологическими критериями ЭоЭ являются эозинофильные микроабсцессы (рисунок 5), гиперплазия базального слоя эпителия, расширение межклеточных пространств (рисунок 6), расположение эозинофилов в поверхностных слоях эпителия, мастоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация, удлинение сосочков и фиброз собственной пластинки слизистой оболочки (рисунок 7) [1].

Для стандартизации гистологической оценки биоптатов можно использовать систему балльной оценки (тяжесть и распространенность оценивается в диапазоне от 0–3 баллов) восьми наиболее характерных гистологических изменений, обнаруживаемых у больных с ЭоЭ. Данная шкала, получившая условное название «Шкала ЭоЭ-специфичных гистологических показателей» (EoE-specific histologic scoring system (EoEHSS)) включает в себя оценку плотности эозинофильной инфильтрации, гиперплазии базального слоя эпителия, наличия эозинофильных абсцессов, поверхностного расположения эозинофилов в слизистой оболочке, расширения межклеточных пространств, повреждения поверхностных слоев эпителия, наличия дискератоза, фиброза собственной пластинки слизистой оболочки [1,3,125].

Применение шкалы EoEHSS позволяет достичь согласованности в работе врачей-патологоанатомов, а также верифицировать диагноз у пациентов, получающих противовоспалительную терапию на момент проведения биопсии (приложение Г4: система балльной оценки биоптатов при ЭоЭ (EoEHSS)) [123,125].

Необходимо помнить, что у пациентов, получающих лечение антисекреторными препаратами или глюкокортикостероидами, число эозинофилов может быть повышено незначительно или вовсе не превышать норму (отсутствие эозинофилов в поле зрения) [126,127]. Кроме того, в активной стадии заболевания происходит массивная дегрануляция эозинофилов в толще слизистой оболочки пищевода, что также может снижать число видимых эозинофилов.

Немаловажную роль играют и технические особенности микроскопов (разные размеры участка ткани, осматриваемого при высоком увеличении), различной технология окраски и фиксации биоптатов. Высокая вариабельность числа эозинофилов в слизистой оболочке пищевода в зависимости от вышеперечисленных факторов значительно затрудняет диагностику ЭоЭ [1,32].

Для оценки степени активности ЭоЭ с учетом клинической картины, данных ЭГДС, данных патологоанатомического исследования биоптатов была разработана шкала активности ЭоЭ (индекс активности ЭоЭ — Eosinophilic Esophagitis Severity Index) [109]. Данная шкала подразумевает оценку в баллах частоты возникновения симптомов, наличия осложнений, эпизоды госпитализаций и экстренных обращений за медицинской помощью, выраженность эндоскопических и гистологических изменений при каждом обращении пациента (приложение Г5). В зависимости от полученного результата активность ЭоЭ оценивается как неактивный (менее 1 балла), легкая степень (0–6 баллов), средняя (7-14 баллов), высокая (более 15 баллов) степень активности.

Комментарии: Рентгеноскопия пищевода с контрастированием в диагностике ЭоЭ является дополнительным методом, позволяющим с высокой точностью выявить проксимальные и дистальные стриктуры пищевода, оценить их протяженность, диаметр пищевода в месте сужения, принять решение о необходимости дилатации или бужирования (рисунок 8) [120,128,129].

Комментарии: Манометрия пищевода позволяет оценить сократительную функцию пищевода и НПС. У пациентов с ЭоЭ при проведении манометрии нередко выявляются такие нарушения, как неэффективная моторика пищевода, эзофагоспазм. В некоторых случаях (для верификации сочетанной ГЭРБ) пациентам может быть проведена суточная рН-импедансометрия, которая позволяет выявить эпизоды кислых и некислых рефлюксов в пищевод, длительность экспозиции кислоты и болюса в пищеводе [129,130,131,140].

2.5. Иные диагностические исследования

Комментарии: При исследовании диагностической ценности кожных и аппликационных тестов у больных с ЭоЭ оказалось, что они обладают очень невысокой прогностической ценностью в отношении выявления продуктов питания, вызывающих активацию эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода у конкретных больных. Объясняется это прежде всего тем, что патогенез ЭоЭ не связан с реакциями гиперчувствительности немедленного типа и гиперпродукцией IgE, в связи с чем исследование уровня сывороточного IgE или проведение кожных аллергологических тестов у всех больных ЭоЭ не обосновано.

Аллергологическое тестирование может быть проведено пациентам с ЭоЭ и сопутствующими аллергическими заболеваниями (аллергический ринит, бронхиальная астма, атопический дерматит), а также пациентам с подозрением на пищевую аллергию. Диагностика коморбидных аллергических заболеваний (БА, АтД, АР/конъюнктивит) рекомендуется как необходимый компонент оценки атопической конституции у пациентов с ЭоЭ и проводится аллергологом-иммунологом. При подозрении на пищевую аллергию выполняются кожные тесты с аллергенами, определение специфических IgE, тесты элиминации-провокации [1,21].

3Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Целями терапии ЭоЭ являются достижение клинической (купирование симптомов ЭоЭ) и гистологической ремиссии заболевания, предотвращение развития осложнений (стриктуры пищевода).

После достижения ремиссии лечение не должно прекращаться с целью поддержания ремиссии и предотвращения рецидива симптомов и осложнений [1,21].

Под гистологической ремиссией ЭоЭ подразумевают разрешение эозинофильного воспаления (5–15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении х400 (в 0,3 мм)2 или менее 60 эозинофилов в 1 мм2). Под полной гистологической ремиссией понимают уменьшение количества эозинофилов <5 в поле зрения при большом увеличении (или в 0,3 мм2), что соответствует полю зрения при большом увеличении) [1,117,124].

Современная концепция лечения больных ЭоЭ включает медикаментозную терапию, диетические ограничения, и, при необходимости, проведение эндоскопической дилатации пищевода.

Комментарии: До 50 % больных с ЭоЭ отвечают на терапию ИПН установлением клинической и гистологической ремиссии (<15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения). На сегодняшний день ИПН рассматриваются как препараты первой линии в терапии ЭоЭ в связи с высокой эффективностью, удобством применения (по сравнению с топической глюкокортикоидной терапией), безопасностью.

Решение о выборе метода лечения рекомендовано принимать совместно с пациентом, обсудив с ним все положительные и отрицательные стороны альтернативных методов лечения (ИПН, топическая глюкокортикоидная терапия, эмпирическая диета) [1,21].

Топическая глюкокортикоидная терапия и диета являются терапией выбора для пациентов, не достигших ремиссии на фоне приема ИПН. В данном случае решение о тактике лечения должно приниматься исходя из возраста пациента, выраженности его симптомов и тяжести воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода [1,21,117]. Известно, что дети и подростки с трудом придерживаются диетических ограничений, в связи с чем, более рациональным для них будет назначение топических кортикостероидов. Справедливо это и для пациентов с тяжелыми симптомами заболевания, у которых диетические ограничения как монотерапия, скорее всего будут неэффективны.

Важно, что терапия пациентов с ЭоЭ может со временем изменяться (при желании пациента, возникновении побочных эффектов и проч.), поскольку существуют данные, показывающие, что достижение ремиссии на фоне ИПН не исключает эффективности топических стероидов или диеты и наоборот [1,21,132,133].

Алгоритм лечения пациентов с ЭоЭ представлен в Приложении Б1 [1].

Комментарии: Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что отсутствие терапии после манифестации заболевания длительностью 2 года, приводит к развитию стриктур пищевода у 17%–19% больных, начало лечения через 20 лет после появления первых симптомов осложняется стриктурами у 71% пациентов. В то же время своевременное начало лечения позволяет предотвратить развитие фибростенотических изменений в стенке пищевода [35-37].

3.1. Диета

Неоспоримые преимущества диетической терапии ЭоЭ включают отсутствие побочных эффектов, невысокую стоимость, эффективность (особенно у детей) в достижении не только клинической, но и гистологической ремиссии (приложение Б2).

Недостатками применения диет для лечения ЭоЭ являются значительное снижение качества жизни пациентов, вынужденных пожизненно придерживаться строгих ограничений, социальная дезадаптация, необходимость проведения ЭГДС в случае введения новых пищевых продуктов в рацион (для контроля за активностью воспалительного процесса).

В лечении ЭоЭ используются несколько диетических режимов: элементная диета, элиминационная диета, основанная на данных аллергологического тестирования и диета с исключением 6 продуктов (4 или 2 продуктов).

Комментарии: Элиминационная диета может быть назначена в качестве первой линии терапии (монотерапия) ЭоЭ. Данные, полученные в трехлетнем наблюдении за пациентами с ЭоЭ, полностью исключившими из рациона продукты – триггеры, убедительно показали сохранение гистологической ремиссии на протяжении всего периода наблюдения [53,54]. Четырехлетнее наблюдение за пятью больными детьми также показало, что исключение продуктов-антигенов крайне эффективно в поддержании гистологической ремиссии, тогда как повторное введение этих веществ в рацион приводит к рецидиву эозинофильного воспаления в пищеводе у большинства детей [47]. Может быть использован один из следующих подходов [1,21,117,124]:

1. Назначение полного энтерального питания на основе аминокислотной смеси.
2. Назначение эмпирической диеты с исключением 6 наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (молоко, пшеница, яйца, соя, рыба/моллюски и орехи/бобовые).
3. Назначение эмпирической диеты с исключением 4-х наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (молоко, пшеница, яйцо, соя).
4. Назначение эмпирической диеты с исключением 2-х наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (молоко +/- пшеница или яйца).

Комментарии: Медикаментозная терапия и диета имеют сопоставимую эффективность в достижении гистологической ремиссии заболевания. Однако соблюдение диеты сопряжено с большим количеством неудобств, ограничений, значительно снижает качество жизни. При несбалансированном рационе диета может стать причиной дефицита нутриентов и привести к потере массы тела (у детей – к задержке физического развития), требует проведения частых эндоскопических исследований для оценки активности воспаления после введения в рацион нового продукта-триггера. В связи с этим, пациенты чаще отдают предпочтение медикаментозному лечению, которого, в большинстве случаев, вполне достаточно для купирования симптомов заболевания и достижения гистологической ремиссии. Сочетание диеты и медикаментозной терапии может быть рекомендовано только в случае неэффективности монотерапии диетой или медикаментами [1].

Комментарии: Элиминационная диета составляется индивидуально для каждого пациента с ЭоЭ, основываясь на данных аллергологического тестирования (кожные скарификационные и аппликационные пробы, данные серологического тестирования IgE).

Несмотря на то, что очень часто больные ЭоЭ страдают сопутствующими атопическими заболеваниями (астма, атопический дерматит, аллергический ринит), ассоциированными с IgE, ЭоЭ не является IgE зависимым заболеванием, поэтому эффективность данного диетического режима крайне невысока.

Эффективность (гистологическая ремиссия) элиминационной диеты, основанной на результатах аллерго-тестов у взрослых пациентов с ЭоЭ составляет 32,2%, а у детей – 47,9%) [1,3,39-44]. В связи с низкой эффективностью и высокой стоимостью (серологические тесты) нет необходимости в назначении элиминационной диеты пациентам с ЭоЭ на основании проведения аллергологического обследования. Однако аллергообследование может быть полезным для выявления спектра сенсибилизации при наличии у пациента сопутствующих IgE-опосредованных аллергических заболеваний [133].

Комментарии: Назначение эмпирической диеты в качестве монотерапии при исключении 6 продуктов питания (коровье молоко, глютен, морепродукты, орехи, яйца, соя и бобовые) из рациона больных ЭоЭ позволяет достичь гистологическую ремиссию в 69% случаев, а клиническое улучшение в 87,3% случаев, как у взрослых, так и у детей. Диета с исключением 4 и 2 (молоко и глютен или молоко и яйца) продуктов приводит к индукции ремиссии у 40–50% взрослых и 71% детей [39,43,45,46,51,135].

В настоящее время широко дискутируется вопрос о возможности ступенчатого подхода к диетическим ограничениям: исключение 1 или 2 продуктов (молоко, пшеница, яйца) на начальном этапе лечения с постепенным расширением списка запрещенных продуктов у пациентов, не достигших гистологической ремиссии на фоне более либеральной диеты.

Ступенчатый подход к диетическим ограничениям у больных ЭоЭ уже оценен в клиническом исследовании и опубликован в 2016 г с обнадеживающими результатами: исключение коровьего молока и глютен-содержащих злаков привел к ремиссии у 40% больных. У пациентов, не достигших ремиссии на фоне такого режима, в последующем исключались из рациона 4 групп продуктов (ремиссия у 52%). Далее, в случае неудачи, вводилась диета с ограничением 6 групп продуктов (ремиссия у 65%) [47-53].

Выбор диеты с исключением 2-х, 4-х или 6 пищевых триггеров зависит от данных анамнеза, тяжести симптомов и предпочтения пациента и/или родителя. Обязательна оценка эффективности диеты путем проведения ЭГДС с множественной биопсией из пищевода через 8–12 недель после инициации диеты и, в дальнейшем, при введении каждого нового продукта-триггера в рацион. Так называемый step-up подход, при котором в начале лечения из рациона исключают 2 наиболее частых пищевых триггера, а в случае неэффективности переходят последовательно к исключению 4-х, а затем 6 продуктов, позволяет снизить количество эндоскопических исследований на 20% (по сравнению со step-down подходом) и добиться большей приверженности к соблюдению диетических ограничений [1,46-52,137].

В случае использования step-down терапии сначала назначают диету с элиминацией 6 продуктов. Если на фоне такой диеты наступит клиническая ремиссия, повторяют ЭГДС с биопсией пищевода эндоскопическим доступом для оценки эндоскопической и гистологической динамики. В случае достижения эндоскопической и гистологической ремиссии начинают вводить по одной (из исключенных) группе продуктов и повторяют ЭГДС с биопсией каждые 8–12 недель с целью выявления пищевого триггера [1,46-52,137].

Несмотря на эффективность, такой подход требует проведения большого количества эндоскопических процедур, сопряжен со значительными диетическими ограничениями, психологическим дискомфортом и финансовыми затратами.

Диета должна назначаться и корректироваться с участием опытного врача диетолога. Связано это с тем, что продукты питания, исключаемые при ЭоЭ, служат важным источником нутриентов, микро- и макроэлементов, необходимы для полноценного роста и развития. На фоне строгих диет повышен риск развития дефицита витамина D, кальция, железа, потери (или у детей — задержки прибавки) массы тела. Необходимо составление сбалансированного рациона, полностью обеспечивающего потребности в макро- и микронутриентах. При необходимости должны быть использованы специализированные продукты лечебного питания, обогащенные продукты, витаминно-минеральные комплексы (приложение Б, алгоритм 3).

Комментарии: Элементная диета включает употребление в пищу специально приготовленных аминокислотных смесей с минимальной антигенной активностью (на фоне полного исключения из рациона любой другой пищи). Назначение полного энтерального питания (аминокислотная смесь) позволяет достичь клиническую, эндоскопическую и гистологическую ремиссию у 90,8% (95% ДИ 84,7–95,5%) пациентов с ЭоЭ детского и взрослого возраста [38,39,141,142]. Столь высокая эффективность элементной диеты, к сожалению, сопряжена с целым рядом сопутствующих факторов, не позволяющих применять ее у большинства пациентов. Так, вкус смесей зачастую требует применения назогастрального зонда для их введения у детей, а более чем треть взрослых отказываются от диеты в течение 4 недель. Наряду с этим, необходимость полностью исключить из рациона привычную пищу вызывает значительный моральный дискомфорт, социальную дезадаптацию и в целом приводит к выраженному снижению качества жизни пациента. Элементные диеты имеют ограниченную роль при эозинофильном эзофагите, они обладают высокой эффективностью, но низким уровнем соблюдения режима лечения и должны применяться для пациентов, невосприимчивых к другим видам лечения.

Таким образом, в реальной клинической практике применение аминокислотных смесей в качестве лечебной тактики при ЭоЭ возможно главным образом у грудных детей с выраженными клиническими симптомами и эозинофильным воспалением слизистой оболочки пищевода, не разрешающимися на фоне медикаментозной терапии [1,38,39]. Назначение аминокислотных смесей может быть рассмотрено в качестве единственного источника питания у детей младше 1 года (в рацион которых еще не вводили густую пищу), а также в качестве дополнительного питания. Однако смеси на основе аминокислот могут использоваться и у детей старше года в составе элиминационных диет с целью формирования полноценного рациона (особенно когда происходит потеря веса или имеет место ограничение размеров порций и/или избегание еды) [142,143].

Для лечения ЭоЭ не следует использовать смеси на основе цельного коровьего белка, смеси на основе частичного или полного гидролиза белка, а также смеси на основе козьего молока и сои [1].

Комментарии: Диетические ограничения могут привести к снижению темпа роста у детей, потере массы тела у взрослых [145], а также к дефицитным состояниям (например, дефицит витамина Д и кальция) [146]. С целью снижения риска негативных последствий элиминационной диеты целесообразно включение в мультидисциплинарную команду, которая должна заниматься лечением пациентов с ЭоЭ, диетолога [144,145]. В том случае, если ремиссия была достигнута на фоне диетотерапии, но продолжение соблюдения диеты неприемлемо для пациента, либо на фоне диетических ограничений развились дефицитные состояния, можно рассмотреть в качестве противорецидивной терапии переход на прием ИПН [132].

3.2. Медикаментозное лечение

Комментарии: На сегодняшний день ИПН рассматриваются, как препараты первой линии в терапии ЭоЭ в связи с высокой эффективностью, удобством применения (по сравнению с топической глюкокортикоидной терапией), безопасностью.

В терапии взрослых больных ЭоЭ рекомендовано применение #омепразола** в стандартной суточной дозировке дважды в день (20 мг 2 раза в день) или эквивалентных доз других ИПН [1,3,21, 59-62].

Для индукции ремиссии эзофагита у детей рекомендовано назначение ИПН (#омепразола** или #эзомепразола**) из расчета 1 мг/кг на 1 прием дважды в день в течение 8 недель. Дозы ИПН у детей не должны превышать следующие: #лансопразол 30 мг 2 раза в день, #эзомепразол** 40 мг в день или #омепразол** 40 мг 2 раза в день [1,21].

Мета анализ по сравнению режима приема ИПН (один раз в день или два раза в день) показал незначительное повышение эффективности лечения при разделении суточной дозировки на 2 приема [62]. Продолжительность курса ИПН для индукции ремиссии – 8–12 недель.

Для оценки эффективности лечения ИПН (достижение гистологической ремиссии), не прекращая приема препарата, проводят ЭГДС с множественной биопсией из пищевода [1].

ИПН индуцируют клиническую и гистологическую ремиссию у значительной доли взрослых и детей с ЭоЭ (50%–57%) [55,60,61,147,148]. В проспективном исследовании у детей с ЭоЭ ИПН индуцировали гистологическую ремиссию в 47% случаев [61]. В систематическом обзоре и мета-анализе 33 исследований, включившем 431 взрослого и 188 детей с ЭоЭ, частота частичного клинического и гистологического улучшения составила 60,8% и 50,5% соответственно [62].

Вопрос о длительности терапии и дозах ИПН, необходимых для поддержания ремиссии по сей день остается открытым. Рецидив клинической симптоматики и активизация эозинофильного воспаления возникает в среднем через 3–6 месяцев после отмены ИПН. В случае, если на фоне ИПН удалось достичь гистологической ремиссии заболевания, рекомендуется продолжить терапию длительно [1,3,21, 55–65].

У детей и взрослых с ЭоЭ, у которых ремиссия была индуцирована приемом ИПН, поддерживающее лечение ИПН обеспечивало сохранение гистологической ремиссии у 70,1% и 73% пациентов (соответственно) [65,150].

На сегодняшний день опубликованы исследования, где длительность поддерживающей терапии составляла максимально 12 месяцев, эффективность данного подхода в отношении поддержания клинической и гистологической ремиссии составила 69,9% пациентов [103].

Большинство экспертов согласны с тем, что после достижения ремиссии доза ИПН может быть снижена до минимальной эффективной дозы. Однако в настоящее время отсутствуют качественные исследования, позволяющие дать четкие рекомендации по этому поводу. В связи с этим, решение о величине поддерживающей дозы принимается индивидуально для каждого конкретного пациента [149].

Комментарии: Препаратами выбора в индукции и поддержании гистологической ремиссии являются топические глюкокортикоидные препараты. Кортикостероиды системного действия в лечении ЭоЭ в настоящее время не используются.

Назначение топической глюкокортикоидной терапии позволяет достичь клинической и гистологической ремиссии у большинства детей и взрослых с ЭоЭ. Эффективность топической глюкокортикоидной терапии зависит от действующего вещества, дозы и формы препарата.

Для лечения больных ЭоЭ используются различные лекарственные формы препаратов, применяемых для топической глюкокортикоидной терапии: аэрозоль #флутиказона (по системе впрыск-глоток), густая суспензия #будесонида** (смешать 1–2 мг #будесонида** с 5 мг сукралозы (или с сиропом агавы/кленовым сиропом))[151,152]. Частота достижения клинико-патологической ремиссии на фоне топических стероидов варьирует (в зависимости от лекарственной формы и длительности терапии) от 57 до 84% (таблица 3) [1,21]. При применении #будесонида** в виде густого сиропа удается достичь гистологической ремиссии у 64% больных и лишь у 27% больных, применявших #флутиказон [71]. Объясняется это более длительной аппликацией сиропа (по сравнению с аэрозолем) #будесонида** на слизистой оболочке дистального отдела пищевода (что было доказано с помощью сцинтиграфии). Наибольшую эффективность (ремиссия у 84% пациентов) продемонстрировали таблетки #будесонида**, растворяющиеся во рту (не зарегистрированы в РФ), применявшиеся в течение 12 недель (1 мг 2 раза в сутки) [104,105].

В течение 30–60 минут после применения топических стероидов важно воздержаться от приема пищи и жидкостей во избежание удаления лекарственного препарата со слизистой оболочки пищевода.

Дозы топических стероидов для детей рекомендуется подбирать исходя из антропометрических показателей: для индукции ремиссии при росте менее 150 см назначается 1 мг будесонида в сутки, при росте 150 см и более — 2 мг будесонида в сутки (в один или два приема). В случае, если на такой дозе не удается достичь гистологической ремиссии, допустимо увеличить дозу до 4 мг в сутки (для детей старше 11 лет, рост более 150 см) [151,152,153,154].

С целью индукции ремиссии топическую глюкокортикоидную терапию назначают на 8–12 недель, после чего проводят повторную ЭГДС с биопсией для оценки эндоскопической и гистологической динамики [1,21,117].

Если гистологическая ремиссия не достигнута, следует исключить другие причины эозинофилии в пищеводе, рассмотреть смену терапевтической тактики (переход на диетотерапию, комбинацию медикаментозного лечения и элиминационной диеты или комбинацию ИПН и топическую глюкокортикоидную терапию [1,137].

Если ремиссия была достигнута на фоне лечения топическими стероидами, то с целью профилактики рецидива, следует продолжить прием препарата, который индуцировал ремиссию [1,137].

У большинства больных рецидив эозинофильного воспаления наступает уже через несколько недель после отмены топических стероидов, в связи с чем необходима длительная поддерживающая терапия. В настоящее время для поддержания ремиссии у взрослых рекомендовано использовать# будесонид** в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки или 1 мг 2 раза в сутки. Эффективность таких режимов составляет соответственно 73,5 и 75% [105]. Рекомендованная длительность поддерживающей терапии — 1 год и более. Для поддерживающей терапии у детей должна подбираться минимально эффективная доза будесонида в зависимости от роста, веса и выраженности побочных эффектов [155]. В дальнейшем с целью снижения риска побочных эффектов можно рассмотреть 2 опции: снижение дозы #глюкокортикоида или переход на прием ИПН [1].

Топические стероиды отличаются достаточно высоким профилем безопасности. Доказанным побочным эффектом их применения является развитие кандидоза пищевода, который встречается в 5–26% случаев во время индукции ремиссии и в 0–5% случаев в ходе поддерживающей терапии. Орофарингеальный кандидоз встречается у 2–3% пациентов. Различий в частоте развития кандидоза в зависимости от применяемой лекарственной формы (небулайзер или густая суспензия выявлено не было). Терапия кандидоза пищевода проводится противогрибковыми препаратами системного действия (обычно флуконазолом**) per os [1,21]. Орофарингеальный кандидоз может быть купирован применением топических антифунгальных препаратов [1].

Существуют некоторые опасения, касающиеся возможного влияния заглатываемых топических стероидов на секрецию эндогенного кортизола, особенно у детей. Пациентам детского возраста, принимающим высокие дозы топических стероидов, рекомендуется регулярное мониторирование уровня сывороточного кортизола с целью профилактики развития надпочечниковой недостаточности [1,3,66-81].

На территории РФ доступны лишь флутиказон в форме дозированного аэрозоля для ингаляций и раствор #будесонида** для небулайзерной терапии. В инструкциях к доступным на территории РФ формам для топической глюкокортикоидной терапии отсутствует указание о применении этих препаратов с целью лечения ЭоЭ. В связи с этим перед назначением топической глюкокортикоидной терапии необходимо проведение врачебной комиссии и обсуждение с пациентами и/или законными представителями соотношения пользы и потенциального вреда назначаемых препаратов.

В РФ дозированные аэрозоли с #флутиказоном содержат 50 мкг/доза, 125 мкг/доза и 250 мкг/доза, препарат можно назначить по 875 мкг 2 раза в день (комбинируя аэрозоли, содержащие 250 мкг и 125 мкг в одной дозе).

Комментарии: Потенциальным значимым побочным эффектом топической глюкокортикоидной терапии является угнетение функции коры надпочечников (особенно у детей). В большинстве рандомизированных клинических исследований не было зафиксировано снижения суточного уровня кортизола в крови и в моче [67,72,73,79].

Назначение #флутиказона в дозе 220–880 мкг/сут и #будесонида** в дозе 0,5–1 мг в сутки в течение 8–43 недель не приводят к снижению уровня кортизола. До настоящего времени не было зафиксировано отрицательного влияния применения топических стероидов на темп роста у детей [155]. Тем не менее, имеются данные, что длительная (более 6 месяцев) глюкокортикоидная терапия может приводить к снижению функции коры надпочечников у 10% детей [80] и субоптимальному уровню стимулированного кортизола [81].

Комментарии: Доказано, что системные и топические кортикостероиды одинаково эффективны в достижении клинической и гистологической ремиссии ЭоЭ. В рандомизированном клиническом исследовании, сравнивавшем эффективность и безопасность #преднизолона** в дозе 1 мг/кг массы тела дважды в день по сравнению с топическим применением #флутиказона (впрыск-глоток: 2 впрыска 4 раза в день; 110 мкг на впрыск для детей от 1-10 лет и 220 мкг для детей старше 10 лет) в течение 12 недель было показано, что оба препарата одинаково эффективны в достижении клинической и гистологической ремиссии. Однако системные побочные эффекты, такие как повышение аппетита, увеличение массы тела, кушингоид развивались у 40 % больных, принимавших #преднизолон**. В то время как топическая глюкокортикоидная терапия сопровождалась кандидозом пищевода лишь у 15% больных [66].

Комментарии: Дупилумаб** представляет собой человеческие моноклональные антитела к субъединице альфа рецептора IL-4Rα – общей для IL-4 и 13 [97-102].

Возможности использования дупилумаба** при ЭоЭ изучены в исследовании TREET у взрослых и детей от 12 -17 лет, массой тела не менее 40 кг, введение препарата проводилось 1 раз в неделю в течение 52 недель (завершено исследование фазы 3)[107,159].

По результатам исследования доля пациентов, достигших гистологической ремиссии к 24 неделе лечения (максимальное число интраэпителиальных эозинофилов пищевода ≤ 6 эозинофилов при увеличении х400) в группах пациентов, получавших дупилумаб 300 мг 1 раз в неделю, составила 58,8 %. Доля пациентов с гистологической ремиссией, наблюдаемой через 24 недели, сохранялась до 52-й недели.

Применение дупилумаба** у пациентов с ЭоЭ привело к значимому снижению выраженности дисфагии, оцениваемой с помощью опросника DSQ (Dysphagia Symptom Questionnaire [162]). Абсолютное изменение баллов по опроснику DSQ относительно исходного уровня (скорректированное среднее значение) в группах пациентов, получавших дупилумаб** 300 мг 1 раз в неделю, составило -23,78 балла (скорректированная средняя разность с плацебо составила -9,92). Снижение выраженности дисфагии наблюдалось уже на 4 неделе и сохранялось до 24-й недели (лечение дупилумабом** обеспечивало статистически значимое улучшение скорректированного среднего значения оценки DSQ по сравнению с плацебо). Клиническое улучшение, наблюдаемое через 24 недели при применении дупилумаба в дозе 300 мг 1 р/нед, сохранялось до 52-й недели.

Дупилумаб** характеризовался благоприятным профилем безопасности. Терапия дупилумабом не требует проведения дополнительных лабораторных или инструментальных обследований и рутинного мониторинга лабораторных показателей до и во время лечения [159].

На основании полученных результатов препарат зарегистрирован в США в мае 2022 г. для лечения эозинофильного эзофагита у взрослых и детей от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг [107]. В 2023 г дупилумаб** зарегистрирован в РФ для лечения ЭоЭ.

В июле 2022 г. представлены положительные результаты исследования 3 фазы применения #дупилумаба** у детей с эозинофильным эзофагитом в возрасте от 1 года до 11 лет [108]. В 3 фазе исследования приняли участие 102 ребенка, которые получали дупилумаб в зависимости от массы тела в более высокой дозе (n=37) или в низкой дозе (n=31), либо получали плацебо (n=34). Через 16 недель у 68 % детей, получавших более высокие дозы, и у 58 % пациентов, получавших более низкие дозы дупилумаба, была достигнута гистологическая ремиссия заболевания (пиковое число внутриэпителиальных эозинофилов в пищеводе ≤6 эозинофилов в поле зрения при большом увеличении). В группе плацебо ремиссия наблюдалась у 3% детей (p <0,0001 для обеих групп). Результаты по безопасности в целом соответствовали известному профилю безопасности дупилумаба у пациентов с ЭоЭ для детей и взрослых в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг [107,108,159].

На основании полученных результатов в январе 2024 г. препарат зарегистрирован в США для лечения эозинофильного эзофагита у детей от 1 года до 11 лет с массой тела не менее 15 кг [108].

Комментарии: известно, что экспрессия T2-ассоциированных цитокинов (IL-4, 5, 13) в слизистой оболочке пищевода больных ЭоЭ значительно повышена [91].

В патогенезе ЭоЭ IL-5 является ключевым цитокином, который стимулирует пролиферацию эозинофилов в костном мозге, их экспансию в слизистую оболочку пищевода и увеличивает продолжительность жизни эозинофилов [92,93]. IL-5 продуцируется Т-хелперами 2 типа, мастоцитами, эозинофилами.

В экспериментах на мышах IL-5 вызывал развитие эозинофилии пищевода, тогда как нейтрализация данного цитокина приводила к купированию эзофагита [93]. Эти наблюдения послужили поводом к проведению исследований по изучению эффективности человеческих моноклональных антител к IL-5 в лечении ЭоЭ. К сожалению, использование препаратов меполизумаб**, реслизумаб** не оказало значимого влияния на клиническую картину заболевания, несмотря на некоторое снижение интенсивности эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки пищевода [94,96]. В настоящее время закончены исследования 3 фазы с использованием препарата бенрализумаб**[161], представляющего собой моноклональные антитела к рецептору IL-5 (анти-IL-5Rα) [95,96]. Предварительные результаты 3 фазы клинических исследований показали высокую эффективность #бенрализумаба** в купировании эозинофильной инфильтрации стенки пищевода, однако низкую клиническую эффективность, что не позволило одобрить препарат для лечения ЭоЭ [157,158, 160].

Бенрализумаб**, меполизумаб**, реслизумаб** не зарегистрированы в РФ и других странах для терапии пациентов с эозинофильным эзофагитом.

Комментарии: В литературе описано лишь 3 случая стероидо – резистентного течения ЭоЭ, при котором назначение #азатиоприна** взрослым пациентам в дозе 2–2,5 мг и #меркаптопурина** привело к индукции и поддержанию ремиссии. Однако после отмены терапии наступил рецидив [83].

Комментарии: Антигистаминные средства системного действия, с успехом используемые в лечении аллергического ринита, оказались абсолютно несостоятельны в купировании симптомов и влиянии на выраженность эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода у больных ЭоЭ [84,85].

Еще один препарат, препятствующий дегрануляции тучных клеток (мастоцитов), #кромоглициевая кислота** (для перорального применения), также показал свою неэффективность при лечении 14 больных ЭоЭ детей, несмотря на доказанную роль мастоцитов в патогенезе ЭоЭ [86].

#Монтелукаст, используемый в высоких дозах (10–100 мг) [87] у взрослых и стандартных дозах у детей [88], приводил к некоторому клиническому улучшению, однако гистологической ремиссии на фоне приема #монтелукаста** достигнуть не удалось. В рандомизированном контролируемом исследовании эффективность #монтелукаста** (20 мг/сутки) в поддержании ремиссии, индуцированной топической глюкокортикоидной терапией была сопоставима с плацебо [89]. В серии проспективных наблюдений за взрослыми больными, у которых ремиссия была достигнута на фоне применения топической глюкокортикоидной терапии, применение #монтелукаста** в качестве поддерживающей терапии привело к рецидиву эозинофильного воспаления в течение 3-месячного периода [90].

Комментарии: Степень активности воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода при ЭоЭ не коррелирует с выраженностью симптомов заболевания. Для оценки эффективности лечения и контроля за активностью воспалительного процесса необходимо гистологическое исследование биоптатов. Критерием эффективности лечения служит достижение гистологической ремиссии заболевания (менее 15 эозинофилов в поле зрения при увеличении х400).

3.3. Эндоскопическое лечение

Комментарии: ЭоЭ — хроническое иммуновоспалительное прогрессирующее заболевание, которое в отсутствии адекватного лечения неизбежно приводит к развитию стриктур/стеноза пищевода. Жалобы, обусловленные воспалительными изменениями в слизистой оболочке пищевода, могут быть успешно купированы медикаментозной терапией или диетой. Фиброзные изменения стенки, приводящие к тяжелой дисфагии, подлежат обязательному эндоскопическому лечению.

Дилатация пищевода приводит к облегчению/разрешению дисфагии у 75% (95% CI 58–93%) пациентов [82]. Применение дилатации пищевода значительно облегчает проявление дисфагии у пациентов с пищеводными стриктурами, если ранее проводимая медикаментозная терапия не была успешной. Осложнения (перфорации, кровотечения, загрудинная боль) эндоскопической дилатации пищевода возникают редко (в 0,1–0,3% случаев). После эндоскопической дилатации пациентов может беспокоить загрудинная боль (треть больных в первые дни после дилатации пищевода и до 2% в отдаленный постоперационный период) [1,3,82].

Эндоскопическую дилатацию или бужирование рекомендуется проводить пациентам со стриктурами и стенозом пищевода (при диаметре пищевода <13 мм) после пробного курса медикаментозной терапии.

Эндоскопическая дилатация пищевода не может быть единственным лечебным мероприятием у больных с ЭоЭ, она должна проводиться на фоне базисной противовоспалительной терапии ИПН или топической глюкокортикоидной терапии.

Эндоскопическая дилатация не оказывает влияния на иммуно-воспалительный процесс в слизистой оболочке, данная процедура проводится с целью снижения выраженности клинических симптомов, вызванных необратимыми фибротическими изменениями стенки пищевода.

3.4. Иное лечение

Комментарии: сопутствующие атопические заболевания нередко встречаются у пациентов с ЭоЭ, оптимизация их терапии может быть полезна.

При выявлении атопических заболеваний проводится лечение согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

4Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Методы реабилитации при ЭоЭ не разработаны.

5Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Первичная профилактика ЭоЭ не разработана. Вторичная профилактика направлена на предотвращение развития осложнений, таких как стриктуры и стенозы, и включает в себя своевременную диагностику заболевания, постоянную поддерживающую медикаментозную терапию и проведение ЭГДС с биопсией из пищевода с периодичностью 1 раз в год.

ЭоЭ не является противопоказанием для вакцинации.

6Организация оказания медицинской помощи

Пациентам с ЭоЭ, в зависимости от необходимости, может быть оказана медицинская помощь любого вида, условия, формы, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Ведением пациентов с ЭоЭ обычно занимается врач-гастроэнтеролог с участием других врачей (аллерголога-иммунолога, педиатра, терапевта) при необходимости.

Чаще госпитализация осуществляется в педиатрическое (дети до 18 лет)/терапевтическое или гастроэнтерологическое (взрослые) отделения, при необходимости – в отделение хирургического профиля в зависимости от доминирующих симптомов заболевания.

Показания для плановой госпитализации: нарастание дисфагии, при необходимости – подбор терапии и ее коррекция; системная терапия дупилумабом** в условиях дневного и круглосуточного стационаров (для взрослых и детей).

Показания для экстренной/неотложной госпитализации: острая обтурационная дисфагия (эпизод вклинения пищи в пищевод).

7Дополнительная информация (в том числе факторы влияющие на исход заболевания или состояния)

Эозинофильный эзофагит был выделен в отдельную нозологию лишь около 30 лет назад, в связи с чем данные о частоте развития осложнений или спонтанных ремиссий, прогнозе заболевания, сроках поддерживающей терапии по сей день остаются скудными и противоречивыми.

В целом ЭоЭ характеризуется доброкачественным течением. В литературе нет данных о развитии рака пищевода на фоне ЭоЭ. Другой особенностью заболевания является крайне медленное его прогрессирование. Скорее всего, это связано с тем, что выраженность дисфагии у пациентов с ЭоЭ зависит в первую очередь от фибротического ремоделирования стенки пищевода, которое при ЭоЭ происходит в течение нескольких лет/десятилетий. Кроме того, больные постепенно адаптируются к возникающим симптомам, более тщательно пережевывают пищу, обильно запивают ее водой, избегают продуктов с твердой и грубой текстурой.

Благоприятное течение заболевания подтверждается также данными о том, что даже кратковременное медикаментозное лечение ЭоЭ приводит к многомесячной ремиссии заболевания. Дилатация стриктур пищевода обеспечивает купирование дисфагии на срок до 1 года даже при отсутствии противовоспалительной медикаментозной терапии.

Существующая модель прогрессирования ЭоЭ отражает постепенный переход от воспалительных изменений к фиброзу и стенозу пищевода с развитием дисфагии у большинства больных ЭоЭ (рисунок 9). В случае своевременного начала медикаментозной терапии и диетических ограничений на ранних стадиях заболевания возможно замедление прогрессирования фибротических изменений. Описаны случаи возникновения спонтанных ремиссий заболевания (без применения медикаментозной терапии или диет), однако они нехарактерны для ЭоЭ и являются скорее исключением. Имеющиеся на современном этапе данные не позволяют сформулировать однозначные рекомендации относительно длительности поддерживающей терапии при ЭоЭ.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

• Мартынов А. И., академик РАН, профессор, д.м.н.; академик Международной академии информационных процессов и технологий, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, Заслуженный врач РСФСР, Лауреат Премии Совета Министров СССР, президент Российского научного медицинского общества терапевтов, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета.
• Намазова-Баранова Л.С., академик РАН, профессор, д.м.н., президент Союза педиатров России; паст-президент EPA/UNEPSA; руководитель НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», заведующая кафедрой факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России.
• Баранов А.А., академик РАН, профессор, д.м.н.; почетный президент Союза педиатров России, советник руководителя НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), главный внештатный специалист педиатр Минздрава России.
• Хаитов М.Р., член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России; зав. каф. иммунологии МБФ, ФГАОУ ВО РНИМУ, им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация.
• Кайбышева В.О., к.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии НИИ клинической хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, доцент кафедры гастроэнтерологии ФГУП "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России, врач-гастроэнтеролог ГБУЗ ГКБ №31 им академика Г. М. Савельевой ДЗ г Москвы.
• Вишнева Е.А., д.м.н., профессор РАН, заместитель руководителя по науке НИИ педиатрии и охраны здоровья детей детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, пресс-секретарь Союза педиатров России, Москва.
• Федоров Е.Д., д.м.н., профессор, главный научный сотрудник и заведующий отделом эндоскопии научно-исследовательской лаборатории хирургической гастроэнтерологии и эндоскопии НИИ клинической хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова, МНОЦ МГУ им. М.В. Ломоносова и ГБУЗ ГКБ №31 им академика Г. М. Савельевой ДЗ г Москвы.; Советник научно-практического совета Минздрава России.
• Михалева Л.М., д.м.н., профессор, директор Научно-исследовательского института морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ "Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского", Москва, Россия.
• Ненашева Н.М., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой аллергологии и иммунологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ Российской Федерации, г. Москва.
• Малявин А.Г., д.м.н., профессор, генеральный секретарь РНМОТ, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета, заместитель начальника управления науки ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России, генеральный директор Центра респираторной медицины, главный внештатный специалист-пульмонолог Министерства здравоохранения РФ по ЦФО.
• Никонов Е.Л., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии Факультета дополнительного профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, г. Москва.
• Бордин Д.С., д.м.н., зав. отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта МКНЦ имени А.С. Логинова, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва.
• Мухаметова Е.М., к.м.н., детский гастроэнтеролог, врач высшей категории.
• Шаповальянц С.Г., д.м.н., профессор, заведующий научно-образовательным центром «Абдоминальная хирургия и эндоскопия" и кафедрой госпитальной хирургии №2 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
• Иванова Е.В., д.м.н., заведующая отделением эндоскопии клиники К+31.
• Пирогов С.С., д.м.н, заведующий отделом эндоскопии МНИОИ им. П.А. Герцена, филиала ФГБУ "НМИЦ Радиологии" МЗ РФ, член экспертного совета МЗ РФ по специальности "Гастроэнтерология".
• Кашин С.В., к.м.н., заведующий отделением диагностической и оперативной эндоскопии Ярославской областной клинической онкологической больницы, главный эндоскопист Ярославской области, доцент кафедры терапии с курсом гастроэнтерологии НМИЦ ТПМ, г. Москва.
• Куваев Р.О., к.м.н., доцент кафедры гастроэнтерологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, врач-эндоскопист, гастроэнтеролог эндоскопического отделения ГБУЗ Ярославской области "Клиническая онкологическая больница".
• Лохматов М.М., д.м.н., профессор кафедры детской хирургии и урологии - уроандрологии им. Л.П. Александрова Сеченовского университета, заведующий отделением эндоскопических исследований ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ.
• Горбачев Е.В., к.м.н., врач-эндоскопист ГБУЗ ГКБ №31 им академика Г. М. Савельевой ДЗ г Москвы, ассистент кафедры госпитальной хирургии №2 лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
• Макарова С.Г., д.м.н., профессор, начальник Центра профилактической педиатрии, заведующая отделом профилактической педиатрии, Федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский Центр Здоровья Детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва.
• Смолкин Ю.С., д.м.н., профессор кафедры аллергологии и клинической иммунологии ГОУ ИПК ФМБА России. Вице-президент Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России.
• Хакимова Р.Ф., д.м.н., профессор кафедры клинической иммунологии с аллергологией ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет».
• Алексеева А.А., к.м.н., заведующая многопрофильным педиатрическим дневным стационаром, ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, Москва.
• Балыкова Л.А., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор Медицинского института, заведующая кафедрой педиатрии ФГБОУ ВО «Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва», член Союза педиатров России, Саранск.
• Булгакова В.А., д.м.н., профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, заведующая отделом научно-информационного развития детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, Москва.
• Вахлова И.В., д.м.н., профессор, декан педиатрического факультета, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, член Союза педиатров России, Екатеринбург.
• Валитова Э.Р., к.м.н., заведующая лабораторией функциональной диагностики заболеваний пищевода и желудка ЦНИИ гастроэнтерологии Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова, г. Москва.
• Ильина Н.И., д.м.н., профессор, заместитель директора по клинической работе, главный врач ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор кафедры иммунологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, Москва.
• Кайтукова Е.В., к.м.н., заместитель руководителя по медицинской деятельности, руководитель консультативно-диагностического центра для детей, старший научный сотрудник детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, Москва.
• Ковтун О.П., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, главный педиатр Уральского федерального округа, ректор ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, вице-президент Союза педиатров России, Екатеринбург.
• Комарова Е.В., д.м.н., заместитель руководителя по экспертизе инновационных методов лечения и реабилитации, главный научный сотрудник детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, Москва.
• Куличенко Т.В., д.м.н., профессор, руководитель НМИЦ по педиатрии ФГАУО ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Союза педиатров России, Москва.
• Курбачева О.М., д.м.н., профессор, заведующая отделением № 85 бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, член Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), Москва.
• Левина Ю.Г., к.м.н., заведующая отделом клинической аллергологии и иммунологии НИИ педиатрии и охраны здоровья детей ФГБУЗ ЦКБ РАН Минобрнауки, член Союза педиатров России, Москва.
• Новик Г.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, главный внештатный детский специалист по профилактической медицине в Северо-Западном федеральном округе, вице-президент Союза педиатров России, Санкт-Петербург.
• Привалова Т.Е., к.м.н., заведующая учебной частью, доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, Москва.
• Селимзянова Л.Р., к.м.н., ведущий научный сотрудник детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, доцент кафедры педиатрии и детской ревматологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Союза педиатров России, Москва.
• Сурков А.Н., д.м.н., заведующий отделением гастроэнтерологии для детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», врач-гастроэнтеролог, член Союза педиатров России.
• Ткаченко М.А., к.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии им. академика А.Ф. Тура ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, член Союза педиатров России, Санкт-Петербург.
• Устинова Н.В., д.м.н., заведующая отделом социальной педиатрии и организации мультидисциплинарного сопровождения детей НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», член Союза педиатров России, Москва.
• Фомина Д.С., к.м.н., заведующая Центром аллергологии и иммунологии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы», доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), член Союза педиатров России, Москва.
• Эфендиева К.Е., к.м.н., заместитель руководителя по международным связям и образовательной деятельности, ведущий научный сотрудник НИИ педиатрии и охраны здоровья детей НКЦ №2 ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ответственный секретарь Союза педиатров России, Москва.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Предлагаемые рекомендации имеют своей целью довести до практических врачей современные представления об этиологии и патогенезе эозинофильного эзофагита, познакомить с применяющимся в настоящее время алгоритмом диагностики и лечения.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-гастроэнтерологи
2. Врачи общей практики (семейные врачи)
3. Врачи-терапевты
4. Врачи-эндоскописты
5. Врачи-патологоанатомы
6. Врачи-педиатры
7. Врачи-аллергологи-иммунологи
8. Студенты медицинских ВУЗов, обучающиеся в ординатуре и аспирантуре

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной̆ медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата.

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. № 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи"
2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. № 906н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "гастроэнтерология"
3. Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. №1094н «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов»
4. Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг»
5. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10);
6. Приказ Минздрава России от 02.05.2023 № 205н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».
7. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.
8. Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».
9. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации».
10. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".
11. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494
12. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil-informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po-torgovomu-naimenovaniyu);

Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение В. Информация для пациента

Что такое эозинофильный эзофагит (ЭоЭ)?

Это состояние, поражающее пищевод (орган трубчатой формы, по которому пища поступает изо рта в желудок). При ЭоЭ в пищеводе скапливаются клетки, называемые «эозинофилами». Эозинофилы — это клетки, которые чаще всего задействованы при аллергических заболеваниях. В норме эозинофилы не обнаруживаются в пищеводе.

Точная причина развития ЭоЭ до сих пор неясна. Вероятна роль различных аллергенов, особенно пищевых, хотя встречаются ситуации чувствительности к аллергенам, находящимся во вдыхаемом воздухе (аэроаллергенам). Встречаются семейные случаи ЭоЭ, то есть, вероятна наследственная предрасположенность. ЭоЭ встречается в любом возрасте, в том числе, у взрослых.

Каковы проявления (симптомы) эозинофильного эзофагита?

В зависимости от возраста человека проявления различаются.

У детей чаще отмечаются затруднения при кормлении (отказ от твердой пищи), тошнота и/или рвота, боль в животе, изжога, избирательность в еде.

У взрослых и подростков наблюдаются затруднения при глотании (ощущения застревания пищи на уровне глотки или груди), медленный прием пищи, избегание твердой пищи, боли в груди или верхней части живота.

Как установить диагноз ЭоЭ?

Проводится эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с осмотром слизистой оболочки пищевода. Во время этого исследования кроме осмотра необходимо взять образцы слизистой оболочки пищевода для последующего осмотра под микроскопом. Также, при необходимости, могут проводиться другие исследования по назначению врача.

Как лечится эозинофильный эзофагит?

Лечение обычно включает диету или прием лекарств:

Диета: врач может посоветовать вам избегать ряд продуктов: молоко, пшеница и другие глютен-содержащие злаки, бобовые, яйца, некоторые орехи, морепродукты. Для оценки эффективности диеты через 8–12 недель будет проводиться повторное эндоскопическое исследование пищевода. Если по результатам ЭГДС с биопсией окажется, что диета была эффективной и достигнута ремиссия заболевания, то возможно постепенное введение в рацион по одному из исключенных продуктов. Как правило, в процессе лечения может потребоваться проведение нескольких ЭГДС.

Лекарства и другие виды лечения: врач может назначить лекарства, которые способны подавить воспаление в пищеводе, уменьшить проявления болезни и снизить количество эозинофилов в пищеводе (для подтверждения эффективности лечения потребуется провести повторную ЭГДС с биопсией). В настоящее время показание «эозинофильный эзофагит» отсутствует в инструкции у большинства препаратов, которые применяются для его лечения. Например, могут применяться ингибиторы протонного насоса, также могут быть назначены внутрь лекарственные препараты, использующиеся при бронхиальной астме ингаляционно, в редких случаях возможно назначение других лекарственных препаратов. Каждому конкретному пациенту лекарственное лечение подбирается врачом индивидуально, на основании состояния пациента и ответа на проводимую ранее терапию.

Поскольку после отмены препаратов практически всегда возникает рецидив заболевания, то после достижения ремиссии потребуется постоянный прием поддерживающей дозы этого же препарата и/или введение диетических ограничений.

У некоторых людей ЭоЭ приводит к сужению пищевода (стриктуре пищевода). Для лечения этого осложнения проводят баллонную дилатацию: специальным баллоном небольшого диаметра расширяют суженный участок пищевода, нормализуя его проходимость. Эта процедура, как правило, выполняется под общим обезболиванием и быстро приводит к исчезновению симптомов (нарушение глотания, застревание пищи в пищеводе).

Приложение Г1 - ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях.

Приложение Г1. Опросник для оценки выраженности дисфагии у пациентов с ЭоЭ

Источник: Hudgens S, Evans C, Phillips E, Hill M. Psychometric validation of the Dysphagia Symptom Questionnaire in patients with eosinophilic esophagitis treated with budesonide oral suspension. J Patient Rep Outcomes. 2017

Тип: опросник для оценки выраженности клинических симптомов (дисфагии)

Назначение: оценка дисфагии у пациентов с ЭоЭ

Содержание (шаблон): опросник по оценке дисфагии содержит 4 вопроса, ответы на которые пациенты дают ежедневно

Ключ (интерпретация): пациенты отмечают симптомы дисфагии за предшествующие 24 часа, отвечая на вопросы. Пациенты, ответившие «Да» на вопросы 1 и 2, переходят к вопросу 3. Вопрос 4 является отдельным пунктом (не учитывается при расчете суммарного балла шкалы). Максимальный балл шкалы составляет 84. Для расчета балла необходимо как минимум 8 заполнений опросника в течение 14 дней; средний показатель за день умножается на 14.

Формула для расчета балла опросника DSQ: [(Сумма баллов для вопросов 2 и 3) х 14] / количество заполнений опросника. Диапазон шкалы – от 0 до 84 баллов. Больший балл соответствует большей выраженности дисфагии. 0 соответствует отсутствию дисфагии. 84 соответствует частой тяжелой дисфагии.

Пояснения: Например, пациент заполнил опросник 10 раз за последние 14 дней. Для расчета можно поступить двумя способами. Первый способ – необходимо суммировать баллы для ответов на вопросы 2 и 3 за все 10 заполнений, умножить эту сумму на 14, а полученный результат разделить на 10. Второй способ – рассчитать среднее значение сумм для вопросов 2 и 3 за 10 заполнений, затем умножить это значение на 14.

Приложение Г2. Оригинальная классификация и оценочная шкала признаков эозинофильного эзофагита при проведении эндоскопического исследования при оценке эозинофильного эзофагита (EREFS)

Оригинальное название: Original classification and grading system for the endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Hirano I, Moy N, Heckman MG, Thomas CS, Gonsalves N, Achem SR. Endoscopic assessment of the oesophageal features of eosinophilic oesophagitis: validation of a novel classification and grading system. Gut. 2013 Apr;62(4):489-95 [33]

Тип: шкала оценки

Назначение: оценка выраженности эндоскопических признаков эозинофильного эзофагита при установлении диагноза и в процессе лечения

Содержание, ключ (интерпретация), пояснения: Данная шкала позволяет по сумме баллов оценить выраженность эндоскопических изменений при установлении диагноза, в процессе лечения и подбора поддерживающей дозы лекарственных препаратов или диеты. Подсчет баллов возможен как по всем 5 признакам (например, E1R1E2F1S0=5 баллов), так и отдельно по воспалительным показателям (отек, экссудат, продольные борозды), например, Е2E1F2=5 баллов и по фибростенотическим показателям (кольца и стриктуры), например, R2S1=3 балла. Снижение баллов по шкале EREFS в процессе лечения позволит судить об эффективности лечения. Важно давать оценку по шкале EREFS с учетом наиболее выраженных изменений.

Эндоскопическая шкала EREFS при оценке эозинофильного эзофагита (по Hirano I в модификации Ma, C)

Приложение Г3. Валидированная шкала ЭоЭ-специфичных гистологических показателей (EoEHSS)

Оригинальное название: Newly developed and validated eosinophilic esophagitis histology scoring system and evidence that it outperforms peak eosinophil count for disease diagnosis and monitoring

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Collins MH, Martin LJ, Alexander ES, Boyd JT, Sheridan R, He H, Pentiuk S, Putnam PE, Abonia JP, Mukkada VA, Franciosi JP, Rothenberg ME. Newly developed and validated eosinophilic esophagitis histology scoring system and evidence that it outperforms peak eosinophil count for disease diagnosis and monitoring. Dis Esophagus. 2017 Feb

Тип: шкала оценки

Назначение: стандартизация гистологической оценки биоптатов: плотности эозинофильной инфильтрации, гиперплазии базального слоя эпителия, наличия эозинофильных абсцессов, поверхностного расположения эозинофилов в слизистой оболочке, расширения межклеточных пространств, повреждения поверхностных слоев эпителия, наличия дискератоза, фиброза собственной пластинки слизистой оболочки.

Содержание, ключ (интерпретация), пояснения: тяжесть и распространенность каждого признака оценивается в диапазоне от 0–3 баллов

Приложение Г4. Индекс клинико-морфологической активности эозинофильного эзофагита

Оригинальное название: A Clinical Severity Index for Eosinophilic Esophagitis

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Dellon ES, Khoury P, Muir AB, Liacouras CA, Safroneeva E, Atkins D, Collins MH, Gonsalves N, Falk GW, Spergel JM, Hirano I, Chehade M, Schoepfer AM, Menard-Katcher C, Katzka DA, Bonis PA, Bredenoord AJ, Geng B, Jensen ET, Pesek RD, Feuerstadt P, Gupta SK, Lucendo AJ, Genta RM, Hiremath G, McGowan EC, Moawad FJ, Peterson KA, Rothenberg ME, Straumann A, Furuta GT, Aceves SS. A Clinical Severity Index for Eosinophilic Esophagitis: Development, Consensus, and Future Directions. Gastroenterology. 2022

Тип: шкала

Назначение: определение клинико-морфологической активности ЭоЭ

Содержание (шаблон):

Ключ (интерпретация): неактивный ЭоЭ: менее 1 балла, легкая степень: 0–6 баллов, средняя: 7-14 баллов, высокая: более 15 баллов

Пояснения: Данная таблица заполняется на каждом визите пациента и оценивает клинико-морфологическую активность заболевания.