Манометрия пищевода высокого разрешения

Предисловие авторов

Исследование двигательной функции пищевода началось в 50-х годах прошлого века. В 90-х годах возникли предпосылки для создания манометрии высокого разрешения. В настоящее время метод получил повсеместное признание и широко используется в клинической практике. С каждым годом спектр нозологий, в диагностике которых применимо использование манометрии высокого разрешения, расширяется. Число центров в Российской Федерации, в которых используется данная методика, прогрессивно увеличивается. В связи с этим возникла необходимость создания настоящих методических рекомендаций.

В руководстве кратко отражены основные пункты проведения исследования моторной функции пищевода и ключевые этапы анализа. Описаны трудности, нередко возникающие в ходе исследования, пути их преодоления, возможные ошибки.

Ключевая глава посвящена описанию фундаментальных основ моторики пищевода, нозологиям, патогенетически связанным с нарушениями двигательной функции пищевода, последним международным классификациям нарушений моторной функции пищевода, знание которых необходимо для правильной формулировки диагноза.

Каждая глава методических рекомендаций написана как независимый раздел, к которому при необходимости можно обратиться, не перечитывая предыдущих глав.

Понятие о манометрии высокого разрешения

В основе патогенеза многих заболеваний пищевода, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), ахалазия кардии, эзофагоспазм, лежат нарушения двигательной функции грудного отдела пищевода и/или нижнего пищеводного сфинктера (НПС). При других заболеваниях (системная склеродермия, эозинофильный эзофагит, стриктуры пищевода) моторные нарушения являются последствиями органических изменений стенки пищевода и НПС.

Наиболее точно оценить двигательную функцию пищевода и его сфинктеров позволяет манометрия пищевода высокого разрешения. Возможности этого современного и высокотехнологичного метода включают в себя измерение давления покоя и давления расслабления верхнего пищеводного сфинктера (ВПС) и НПС, частоты и длительности преходящих расслаблений НПС, интенсивности сокращений грудного отдела пищевода, определение расположения ВПС и НПС (расстояние от крыльев носа), длины пищевода. С помощью манометрии пищевода можно идентифицировать наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД), точно определить её размеры, выявить преждевременные (спастические) или неэффективные сокращения гладкомышечного сегмента пищевода, обнаружить наличие препятствия для прохождения болюса на уровне сфинктеров.

Проведение манометрии пищевода показано пациентам с клиническими симптомами, свидетельствующими о возможном нарушении двигательной функции пищевода (дисфагия, загрудинная боль, регургитация, отрыжка). Особую важность оценка моторики пищевода имеет для принятия решения о возможности и необходимости хирургического лечения ГЭРБ, ахалазии кардии, для выбора метода оперативного лечения. В последние годы интерес к манометрии существенно вырос, во многом этому способствовало развитие лапароскопической и эндоскопической хирургии.

История метода

Первые исследования двигательной функции пищевода (так называемая «традиционная» (conventional) манометрия) проводились ещё в 40—50-х годах XX века с помощью внутрипищеводного баллона, заполненного водой или газом, который вводили в просвет органа. Однако данная методика имела значительные ограничения в связи с крайне медленным ответом и низкой чувствительностью регистрирующей системы на изменения внутрипищеводного давления, а также из-за влияния баллона на двигательную активность пищевода. В 70-х годах Вайл Доддс (W. Dodds) и Рой Арндорфер (R. Arndorfer) разработали принципиально новую систему измерения давления в пищеводе: манометрию с использованием водно-перфузионного катетера, состоящего из системы капиллярных трубочек, в которые наружной помпой нагнеталась вода. Преимуществом водно-перфузионной манометрии являлась значительно большая чувствительность (по сравнению с баллоном) и возможность регистрировать перистальтическую активность в нескольких точках по ходу пищевода. Из недостатков метода можно выделить малое количество каналов на катетере, расположенных на большом расстоянии друг от друга (не менее 5 см), а также трудоёмкость и невысокую точность данных, получаемых при измерении давления в области НПС в связи со смещением сфинктера в проксимальном направлении при прохождении перистальтической волны, инициированной актом глотания.

В 1977 г. Д. Дентом (J. Dent) была предложена модификация манометрической системы с использованием принципа sleeve-катетера, который включал в себя так называемый «рукав»: шестисантиметровую область на дистальном конце катетера, содержащую большое количество каналов на близком расстоянии друг от друга, работающих как единый чувствительный элемент. Наличие рукава (sleeve) позволило нивелировать подвижность НПС и проводить более точные измерения, результаты которых выдавались на экран в виде нескольких двухмерных кривых (по оси ординат — давление, по оси абсцисс — время). Анализ кривых позволял оценить давление покоя и остаточное давление в НПС, амплитуду сокращений грудного отдела пищевода, диагностировать спастические сокращения, отсутствие сокращений в грудном отделе пищевода в ответ на глоток.

Работы по оптимизации методов исследования нарушений моторной функции пищевода проводились также и в России. В 1970—1980 гг. В.Х. Василенко и А.Л. Гребенев использовали зонд, имеющий несколько баллонов небольшого диаметра, что позволяло избежать излишней стимуляции пищевода и возникновения вторичных сокращений его стенки.

Неоценимый вклад в развитие методов функциональной диагностики пищевода в нашей стране внесла С.А. Чернякевич, разработав принципиально новый метод исследования — иономанометрию с применением специального комбинированного зонда («Исток-система», Фрязино), несущего кроме датчиков рН также два открытых манометрических катетера, расстояние между которыми составляло 5 см. Принцип метода состоял в протягивании зонда из желудка в пищевод с интервалом 1—0,5 см с фиксацией изменений давления в различных отделах пищевода. Совмещение возможностей рН-метрии и манометрии в одном исследовании позволяло одновременно обнаружить нарушения двигательной функции пищевода, структурные аномалии НПС (скользящую хиатальную грыжу) и гастроэзофагеальный рефлюкс.

В 1990-х годах Рэй Клаус (Ray Clouse) с коллегами разработали новую систему измерения давления, характеризовавшуюся тем, что расстояние между чувствительными элементами уменьшилось с 3—5 до 1 см, а число датчиков, расположенных на катетере от глотки до пищевода, увеличилось до 36. Такой подход дал возможность оценивать моторную функцию ВПС, пищевода и НПС одновременно и в совокупности.

Существенным преимуществом метода (перед использовавшейся ранее традиционной манометрией пищевода) стало добавление цветного отображения данных, позволившее оценивать перистальтическую активность пищевода с использованием 3 параметров: расстояние (см) — по оси Y, время (с) — по оси Х, давление (мм рт.ст.) отражено цветом (по аналогии с географическими картами). При этом более высоким значениям давления соответствуют цвета красно-коричневого спектра, а более низким — сине-голубого, что даёт возможность получить наглядную и удобную для анализа и интерпретации картину моторно-эвакуаторной функции пищевода (рис. 1).

Основными преимуществами манометрии высокого разрешения являются точность вычислений, простота выполнения процедуры и наглядность метода. Непосредственно в процессе исследования программное обеспечение синтезирует целостную картину двигательной активности пищевода таким образом, что на экране выдаётся изображение функциональной анатомии пищевода в режиме реального времени.

Для стандартизации методики проведения исследования, анализа результатов, систематизации нозологий в 2008 г. в Сан-Диего (США) был проведён консенсус специалистов в области манометрии пищевода, итогом которого явилось создание Чикагской классификации нарушений моторной функции пищевода (The Chicago Classification of esophageal motility disorders). В последующем подобные консенсусы проводились в 2011 г. в Асконе (Швейцария) и в 2014 г. в Чикаго (США). Результаты последнего консенсуса Чикагской классификации нарушений моторной функции пищевода 3-го пересмотра (The Chicago Classification of esophageal motility disorders, v 3.0) опубликованы в журнале Neurogastroenterology and Motility в 2015 г.

В Российской Федерации первое заседание рабочей группы и Экспертного совета, посвящённое методологии и терминологии манометрии высокого разрешения, было проведено 11 ноября 2017 г. в рамках научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения доброкачественных заболеваний пищевода 2017» (Санкт-Петербург). Результатами работы Экспертного совета, опубликованными в виде «Первого российского соглашения по манометрии пищевода высокого разрешения» в журнале «Доказательная гастроэнтерология» (№1, 2018 г.) стало принятие единой методики проведения манометрии пищевода и общепринятой русскоязычной терминологии.

Преимущества манометрии высокого разрешения

Несмотря на очевидно более высокую точность, заложенную в метод манометрии пищевода высокого разрешения в сравнении с традиционной, прямые сравнения обоих методов достаточно сложны. Одной из основных характеристик любого диагностического метода являются воспроизводимость результатов, которую оценивают, используя коэффициенты внутриисследовательской (однородность значений, получаемых одним и тем же исследователем) и межисследовательской (однородность значений, получаемых разными исследователями) согласованности. Для манометрии пищевода высокого разрешения как внутри-, так и межисследовательская согласованность получаемых данных достаточно высока. Преимущества манометрии пищевода высокого разрешения по сравнению с традиционной манометрией приведены в табл. 1.

Показания к проведению манометрии пищевода высокого разрешения

• Дисфагия (после исключения органических причин): диагностика эзофагоспазма, ахалазии, неэффективной моторики пищевода.
• Некардиальная боль в грудной клетке: диагностика дистального эзофагоспазма, гиперконтрактильного пищевода, ахалазии, грыжи ПОД.
• Предоперационное обследование больных с ахалазией кардии (для подтверждения диагноза, уточнения типа ахалазии).
• Предоперационное обследование больных с ГЭРБ, которым планируется проведение антирефлюксных операций (для исключения неэффективной моторики пищевода, ахлазии, уточнения размера грыжи ПОД).
• Предоперационное обследование больных с ожирением, которым планируется проведение бариатрических операций.
• Контроль эффективности оперативного лечения ахалазии кардии и ГЭРБ.
• Определение положения НПС перед проведением рН-метрии или рН-импедансометрии пищевода.
• Дисфагия после антирефлюксных операций.

Противопоказания к проведению манометрии пищевода высокого разрешения

• Злокачественные новообразования пищевода и желудка.
• Язвы пищевода и желудка.
• Варикозное расширение вен пищевода 2—4-й степени.
• Недавние (до 3 мес) хирургические вмешательства или кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
• Ожоги, дивертикулы, декомпенсированные стриктуры пищевода.
• Упорный кашель или рвота.
• Аневризма аорты.
• Тяжелые формы гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.
• Обструкция носоглотки.
• Челюстно-лицевые травмы.
• Тяжелые формы коагулопатий.
• Психические заболевания.

Подготовка пациента к исследованию

В соответствии с законодательством Российской Федерации пациент или его законный представитель должен быть надлежащим образом и в доступной форме проинформирован «о целях, методах оказания медицинской помощи, связанном с ними риске, возможных вариантах медицинского вмешательства, о его последствиях, а также о предполагаемых результатах», при этом добровольное информированное согласие пациента должно быть получено в письменном виде до начала исследования.

При получении согласия пациент должен иметь возможность задать вопросы и получить на них ответы. Пациент должен быть проинформирован о возможности отзыва информированного согласия на проведение исследование в любое время по своему усмотрению.

Пациенту необходимо предоставить информацию о правилах поведения в период проведения исследования для уменьшения риска осложнений (не сопротивляться введению зонда, не морщить нос, не отклонять голову, не пытаться самостоятельно удалять зонд).

До начала исследования специалист, проводящий манометрию пищевода, должен ознакомиться с жалобами обследуемого пациента и его анамнезом для выявления возможных противопоказаний и ограничений к проведению процедуры, состояний, которые способны повлиять на технику проведения и интерпретацию результатов (большие грыжи ПОД, предшествующие оперативные вмешательства). Должен быть проведён сбор аллергологического анамнеза и переносимости лекарственных средств, в том числе использующихся для анестезии.

Психологическое состояние пациента и приём лекарств могут значительно повлиять на результаты исследования двигательной функции пищевода, в связи с чем в кабинете по проведению исследования рекомендовано создать спокойную и дружественную атмосферу, детально рассказать пациенту об этапах исследования. Желательно заранее разъяснить пациенту, что в процессе выполнения процедуры потребуется его активное участие в виде совершения глотков (питьевая вода комнатной температуры, дополнительные тесты с использованием твёрдой пищи).

В случае ахалазии пищевода 2—3-й степени (при скоплении пищевых масс в расширенном пищеводе) перед исследованием рекомендуется провести промывание пищевода через желудочный зонд.

Методика проведения манометрии высокого разрешения

В настоящем пособии кратко описаны ключевые этапы проведения манометрии пищевода высокого разрешения на системе для клинических исследований Solar GI HRM (рис. 2), производимой компанией «MMS» (Нидерланды). Более подробно ознакомиться с работой на данном аппарате можно в руководстве пользователя Solar GI HRM, прилагаемом к аппарату. Для измерений на данном аппарате можно выбрать электронные (твердотельные) или водно-перфузионные катетеры в комбинации с перфузионной системой MMS.

Компания «MMS» впервые представила манометрию высокого разрешения в 1995 г. под названием «Контурные графики Клозе» (в честь французского учёного Ray Clouse, являвшегося одним из основоположников метода).

Процедура манометрии пищевода высокого разрешения включает в себя несколько этапов:

1. Подготовка к исследованию и калибровка катетера.
2. Введение катетера в пищевод и установка его на нужную глубину.
3. Проведение исследования по протоколу, соответствующему Чикагской классификации.
4. Анализ результатов.
5. Формирование заключения.

Этап 1. Подготовка к исследованию, калибровка катетера

Подготовка оборудования

До начала исследования оборудование должно быть проверено и откалибровано в соответствии с рекомендациями производителя, описанными в руководстве пользователя Solar GI (код документа MMS: 0075-MAN-009).

Исследованию предшествует создание паспорта пациента в базе данных (БД) программного обеспечения компьютера и калибровка системы.

Для начала нового исследования в базу данных «MMS Database» необходимо ввести сведения о пациенте, выбрав на верхней панели инструментов кнопку «Новый пациент» и введя требуемую информацию в появившемся окошечке (рис. 3).

После сохранения информации по пациенту его имя будет отображаться в БД программы. Найти ранее зарегистрированного в БД пациента можно путём поиска через поисковую строку. Для начала нового обследования нужно выбрать зарегистрированного ранее пациента из БД и нажать кнопку «Новое обследование» на верхней панели экрана (рис. 4).

Сразу после активации нового исследования программа предложит список возможных протоколов, по которым возможно осуществление исследования (манометрия пищевода, аноректальная манометрия и др.). На данном этапе необходимо выбрать пункт «Манометрия пищевода» и решить (в зависимости от используемого катетера), будет проводиться манометрия с оценкой изменений импеданса или без неё (рис. 5).

После выбора протокола программа предложит подтвердить соответствие подготовленного для исследования катетера данному протоколу (рис. 6) нажатием кнопки «Сontinue» (продолжить).

После подтверждения соответствия катетера активизируется нагнетание давления в помпу и поступление воды по капиллярам водно-перфузионного катетера. В этот период внизу экрана (на так называемой панели информации) выводятся данные о величине давления в помпе, которое должно достигнуть 1000 mBar. Более низкие цифры давления говорят о неисправности или о негерметичности помпы (рис. 7).

На этом этапе необходимо подождать несколько минут, пока все капилляры заполнятся водой, и затем приступить к калибровке катетера.

Калибровка водно-перфузионного катетера

Калибровка катетера представляет собой создание так называемого «нулевого уровня». Для этого водно-перфузионный катетер располагают на уровне предполагаемого нахождения тела пациента в период исследования. Как правило, обнуление проводят путём расположения катетера чуть выше кушетки, на которой будет лежать пациент во время исследования, после нажатия кнопок на верхней панели экрана «Обнулить все» (процесс обнуления начнётся сразу после активации кнопки) или «Обнулить после 10 секунд» (процесс обнуления начнётся через 10 с) (рис. 8).

После обнуления катетера все датчики давления, расположенные на экране сбоку от анатомической панели, будут демонстрировать нулевой уровень (давление 0 мм рт.ст.) с небольшими колебаниями (±1 мм рт.ст.) (рис. 9).

Для того чтобы убедиться в бесперебойной работе всех капилляров, рекомендовано приподнять катетер (удерживая его горизонтально) на 40—50 см выше кушетки, что в норме приведёт к повышению цифр давления на каждом датчике до 40—50 мм рт.ст. Опускание катетера ниже нулевого уровня будет сопровождаться появлением одинаково отрицательных цифр давления.

В случае если все датчики давления демонстрируют одинаковые результаты, можно приступать к введению катетера в пищевод.

Калибровка твердотельного катетера

Для калибровки твердотельного катетера необходимо погрузить участок катетера, содержащего датчики давления, в дистиллированную воду не менее чем на 2 мин (максимальная глубина 1 см=1 мбар=0,75 мм рт.ст.=0,1 кПа). При этом обнуление результатов происходит сразу после нажатия кнопки «Обнулить все» («Zero all»). Далее рекомендуется провести оценку работоспособности и чувствительности всех каналов катетера. Это возможно путём создания последовательного лёгкого сдавливания рабочей поверхности катетера (например, стерильной салфеткой), в ответ на которое датчики зафиксируют повышение давления, что отобразится на экране монитора компьютера. При этом следует избегать растяжения рабочей поверхности зонда для сохранения его долговечности.

Проверка чувствительности проводится путём погружения зонда в воду на глубину 20 см. При этом давление должно увеличиться на 15 мм рт.ст. с допустимым отклонением ±0,75 мм рт.ст.

Этап 2. Введение катетера в пищевод и установка его на нужную глубину

Введение катетера

Катетер для проведения манометрии вводится в пищевод трансназально, что значительно улучшает переносимость исследования. В качестве местной анестезии перед интубацией рекомендуется орошение полости носа спреем с лидокаином либо нанесение на катетер лубриканта с лидокаином. Важно до проведения анестезии провести опрос в отношении наличия аллергических реакций на используемый анестетик.

Перед проведением анестезии спреем с лидокаином пациента просят вдохнуть и задержать дыхание на вдохе. После того как орошение слизистой оболочки носа проведено, пациента просят осуществить спокойный выдох через рот.

Введение катетера должно проводиться без значительных усилий, через нижний носовой ход той ноздри, дыхание через которую осуществляется легче. Прохождение катетера через полость носа в глотку обычно сопровождается ощущением «провала» катетера (приблизительно на расстоянии 15 см от крыла носа).

Далее пациента следует попросить слегка наклонить голову вперёд к грудной клетке. Пациенту даётся чистая питьевая вода комнатной температуры для совершения глотательных движений, облегчающих введение зонда в просвет пищевода. Момент дальнейшего продвижения катетера следует координировать с глотательным движением пациента (глоток по команде). После прохождения катетером уровня надгортанника необходимо попросить пациента сказать несколько слов громким голосом, чтобы исключить попадание катетера в дыхательные пути (в данном случае пациент не сможет говорить из-за раздражения голосовых связок, а будет кашлять). Дальнейшее введение катетера должно проводиться без усилий, постепенно, предпочтительно под визуальным контролем изображения на экране монитора, на глубину 40—60 см (в зависимости от роста пациента и длины пищевода).

Адекватной глубиной введения зонда считается та, при которой на экране монитора отображаются ВПС, и не менее 3 см ниже дистальной границы НПС. После установки катетер должен быть зафиксирован гипоаллергенным пластырем у носа пациента.

При правильном введении катетера 3—5 см его дистального отдела должны находиться в желудке. Учитывая, что в среднем НПС расположен на расстоянии 40—45 см от ноздрей, катетер вводят до метки 50—60 см (метки, указывающие глубину введения, обозначены на катетере). Если после введения катетера на контурном графике удаётся чётко распознать две зоны высокого давления, соответствующие ВПС И НПС, как указано на рис. 10, то процедуру введения катетера заканчивают, устанавливая (с помощью левой кнопкой мыши) индикаторы ВПС и НПС на анатомической панели в соответствии с их положением на графике. Область катетера с большим количеством датчиков давления (sleeve) при правильной установке должна находиться в области пищеводно-желудочного соединения (см. рис. 10).

Если же катетер был введён слишком глубоко, то на контурном графике будет видна только одна зона высокого давления, соответствующая НПС. В таких случаях следует чуть вытянуть катетер наружу до тех пор, пока на графике не станут видны оба сфинктера.

Введение катетера при ахалазии или стенозе кардии

В некоторых ситуациях (при стенозе или ахалазии кардии) могут возникнуть сложности в проведении катетера через НПС в желудок: кончик катетера сворачивается в пищеводе, на контурном графике не удаётся идентифицировать НПС, желудочное давление и дальнейшее исследование становится невозможным. В подобных случаях введение манометрического катетера необходимо проводить в условиях эндоскопического отделения, контролируя процесс прохождения через ригидный НПС в желудок трансназальным эндоскопом.

Проверка правильности установки катетера

В покое давление в полости желудка в норме ниже, чем в области НПС: под областью давления 20—40 мм рт.ст. (зелёный цвет, соответствующий НПС) располагается область более низкого давления, окрашенная в сине-зелёный цвет. Судить о попадании катетера в желудок можно, попросив пациента сделать глубокий вдох и выдох и наблюдая на экране монитора за изменениями цвета на контурном графике. При правильной установке катетера во время вдоха давление в желудке увеличивается (появляется слабо-зелёная окраска), а в грудной полости уменьшается и становится отрицательным (глубокий синий цвет) (рис. 11).

Адаптация к катетеру

После успешного введения катетера пациенту предлагают лечь на спину с чуть приподнятым головным концом кровати (15°) и 3—5 мин спокойно полежать (стабилизация моторики). За это время прекращаются позывы на рвоту (если таковые были), температура катетера выравнивается с температурой тела, пациент успокаивается. При использовании твердотельного катетера принимать горизонтальное положение не обязательно, достаточно находиться в состоянии покоя в течение 3—5 мин. В этот период для уменьшения вызванных введением зонда неприятных ощущений пациенту следует по возможности не фиксировать своё внимание на них и стараться совершать меньше глотательных движений.

На данном этапе, ориентируясь на манометрическое изображение, можно изменить положение катетера (подтягивая его наружу или вводя глубже) таким образом, чтобы на контурных графиках были обязательно видны НПС, ВПС, желудочное давление.

Убедившись в правильной установке (на манометрическом плоте чётко визуализируются все анатомические ориентиры: ВПС, НПС, желудочное давление) и надёжной фиксации катетера (во избежание его смещения в период процедуры регистрации) можно начинать исследование.

Перед началом регистрации моторной функции пищевода пациенту нужно объяснить, что во время исследования ему по возможности следует воздержаться от глотков слюны («сухих» глотков), разговоров, покашливания. Приступать к исследованию следует тогда, когда пациент будет способен не совершать глотательных движений, не кашлять и находиться в спокойном состоянии.

Процесс записи моторной функции пищевода начинается с момента активации кнопки на верхней панели экрана «Старт записи» («Start investigation») (рис. 12).

Сразу после начала исследования на экране монитора появится окошко, требующее указать глубину, на которую был введён катетер (Catheter depth) (рис. 13). Глубина введения определяется исследователем по меткам, нанесённым на катетер.

После указания глубины введения катетера следует приступить непосредственно к выполнению протокола исследования.

Если во время процедуры произойдёт смещение катетера, следует своевременно внести возникшие изменения в программу, путём активации на верхней панели экрана кнопки с изображением зонда (рис. 14). Изменить данные о глубине введения катетера возможно только в процессе проведения исследования, на этапе анализа функция смены глубины отсутствует.

Этап 3. Проведение исследования

Исследование двигательной функции пищевода с использованием водно-перфузионной системы проводится в положении лёжа на спине (чтобы исключить влияние силы тяжести на давление жидкости в капиллярах водно-перфузионного катетера и на двигательную функцию пищевода). При использовании твердотельных катетеров исследование можно проводить как в вертикальном положении пациента, так и в положении лёжа, однако необходимо помнить о том, что действующие нормативы моторики пищевода разработаны для горизонтального положения пациента.

В ходе исследования проводят оценку давления покоя НПС и перистальтическую активность грудного отдела пищевода в ответ на 10 глотков по 5 мл жидкости. Интервал между совершением глотков должен составлять не менее 30 с.

Кроме выполнения стандартного протокола, многие исследователи признают важность проведения дополнительных диагностических тестов (выходящих за рамки Чикагской классификации), таких как глотки твёрдой пищи (варёный рис, сухой крекер) и «множественные быстрые глотки» жидкости (5 глотков жидкости объёмом по 2 мл, следующих с интервалом в 2—3 с), что позволяет более полно оценить латентные нарушения и резервные возможности моторной функции пищевода.

Чикагская классификация рассматривает только первичные нарушения моторной функции пищевода (у лиц, не подвергавшихся хирургическому лечению). В период исследования проводят оценку расположения НПС и ВПС (расстояние от крыльев носа), давления покоя сфинктеров, остаточного давления в НПС и ВПС при их расслаблении в ответ на глоток, определение сократительной и эвакуаторной функции пищевода.

Исследование давления покоя ВПС и НПС

Для проведения анализа считается репрезентативным 30-секундный интервал без глотательных движений, срыгивания, разговора, кашля, задержек пациентом дыхания (свободное ритмичное дыхание без усилий) и пр.

Регистрация давления покоя НПС инициируется нажатием кнопки «Давление покоя» (Resting pressure), которая находится в левом верхнем углу экрана (рис. 15). В период записи давления покоя пациент не должен глотать и разговаривать по меньшей мере 30 с.

Для окончания записи давления покоя требуется нажать на эту же кнопку, которая будет теперь называться «Остановить давление покоя» («Stop resting pressure»).

Обычно измерение давления покоя проводится в начале исследования, однако оно может быть проведено и после проведения стандартных тестов. Российская группа экспертов по проведению манометрии пищевода высокого разрешения пришла к соглашению, что исследование давления покоя должно проводиться как до проведения тестов, так и после него, с расчётом средних значений (во избежание ошибок интерпретации).

Исследование перистальтической активности пищевода

Для записи перистальтической активности пищевода в ответ на глотки жидкости («влажные глотки»), пациента, лежащего на спине, просят по команде исследователя делать глотки чистой негазированной воды комнатной температуры объёмом 5 мл. Вода подаётся в рот пациента с помощью одноразового шприца. По команде доктора «Глоток!» пациент должен проглотить весь объём жидкости, в этот же момент исследователь нажимает на верхней панели экрана кнопку «Глоток жидкости 5 мл» или «Влажный глоток» («Wet swallow») (в зависимости от настроек программы и типа программного обеспечения названия кнопок могут отличаться) (см. рис. 15).

После осуществления каждого влажного глотка пациента просят не глотать слюну, не разговаривать и не кашлять в течение 30 с. Это связано с необходимостью реполяризации мышечных волокон тела пищевода для следующего полноценного сокращения. В случае если пациент не смог выполнить вышеперечисленные условия, необходимо нажать кнопку на верхней панели экрана «Удалить последнее событие» («Remove last marker») и повторить глоток заново после 30-секундного покоя.

Согласно Чикагской классификации, для получения достоверных результатов необходимы данные по меньшей мере 10 полноценно выполненных глотков. Если исследователь сомневается в правильности выполнения глотка, то лучше продублировать его, провести большее количество глотков. В дальнейшем в процессе анализа можно будет выбрать глотки, наиболее соответствующие указанным требованиям, удалив остальные.

По совершении 10 влажных глотков возможно проведение дополнительных провокационных тестов, после чего необходимо завершить исследование нажатием кнопки «Остановка записи» («Stop investigation») (рис. 16), что приведёт к прекращению работы помпы и выходу программы в основное меню (БД).

После проведения всех необходимых тестов и завершения исследования пациента просят сделать глубокий вдох и задержать дыхание, затем быстрым, но не резким движением вынимают катетер.

Катетер отсоединяется от аппарата и подвергается стерилизации в соответствии с действующими нормативными актами и рекомендациями производителя. В случае использования одноразовых катетеров они могут быть утилизированы без дополнительной обработки.

Этап 4. Анализ исследования

Анализ проведённого исследования осуществляется на приборе Solar GI специальной программой QuickView, которая запускается автоматически из БД путём выбора нужного исследования из списка.

Программа QuickView имеет несколько режимов, позволяющих быстро и удобно провести необходимые шаги по анализу исследований (рис. 17):

• Overview (быстрый просмотр и удаление ненужных событий);
• Edit (редактирование событий);
• Timeline (просмотр целого исследования, не разделённого на события);
• Shuffle (просмотр событий в режиме 3D).

Алгоритм анализа данных

В программе QuickView для выполнения анализа полученных данных рекомендуется следующая последовательность шагов:

1. Обзор всех выполненных (влажные глотки, давление покоя) событий (в режиме Overview).
2. Удаление глотков, выполнение которых не соответствует рекомендованному протоколу (в режиме Overview).
3. Редактирование и утверждение положения маркеров анатомических ориентиров в окне Landmark («Ориентиры») в режиме Edit.
4. Анализ и утверждение каждого события (глотков и давления покоя) в отдельности в режиме Edit.
5. Утверждение диагноза по Чикагской классификации (в режиме Edit).
6. Формирование отчёта (в режиме Overview).

При выборе любого проведённого исследования в БД программа анализа автоматически открывается в режиме Overview (быстрый просмотр). Режим Overview даёт возможность увидеть одномоментно все события, которые были отмечены исследователем во время процедуры: влажные глотки, давление покоя, множественные глотки и т.д. На данном этапе необходимо бегло просмотреть события и удалить ненужные (рис. 19).

Далее рекомендуется провести детальный анализ событий в режиме Edit, который открывается щелчком левой кнопки мыши на любом событии в режиме Overview. Работу в режиме Edit следует начинать с окошка «Landmark» (рис. 20). Окно «Landmark» предназначено для проверки правильности расположения маркеров анатомических ориентиров на контурном графике.

К ключевым анатомическим ориентирам, необходимым для корректного анализа моторной функции пищевода, относятся:

• ВПС (UES) и НПС (LES);
• переходная зона (TZ);
• точка инверсии давления (PIP);
• желудочное давление (gastric).

Определить границы ВПС и НПС, как правило, не представляет сложности. В норме это зоны высокого давления, отражаемые на графике тёплыми цветами (от зелёного до интенсивно красного). Желудочное давление — зона низкого давления, располагающаяся непосредственно под пищеводно-желудочным соединением.

Идентификация точки инверсии давления PIP является более сложной задачей, которая решается путём передвижения маркера PIP снизу вверх — от зоны желудочного давления в сторону грудной полости (рис. 21). В момент движения маркера PIP в верхней части экрана (над контурным графиком) отображаются два линейных графика (красный и синий). Один из них отображает давление на 1 см выше индикатора PIP, другой — на 1 см ниже. Пересечение красной и синей линий свидетельствует о нахождении маркера PIP на уровне диафрагмы.

После проверки и коррекции расположения маркеров анатомических ориентиров ВПС, НПС, TZ, PIP, желудочного давления необходимо утвердить выбранное положение маркеров нажатием кнопки «Аpprove» (рис. 22). Это приведёт к автоматической установке маркеров на том же уровне на всех последующих событиях и позволит программе анализа провести расчёты.

Как только подтверждение положения маркеров будет произведено, в нижней части контурного графика появится надпись «Select next» (рис. 23), нажатие на которую позволит перейти дальше, к анализу глотков и давления покоя.

Последующий анализ в режиме Edit проходит по единой схеме для каждого отдельного события (глотка или давления покоя), которую кратко можно описать как «проверь и подтверди».

Этапы анализа каждого события включают:

• проверку правильности расположения анатомических маркеров в данном событии (verify swallow);
• проверку правильности заключения, выдаваемого программой анализа (verify scoring);
• утверждение события (approve);
• переход к анализу следующего события.

Анализ события «давление покоя» в режиме Edit

Анализ давления покоя включает коррекцию (при необходимости) расположения анатомических ориентиров (ВПС, НПС, желудочное давление, PIP) и оценку правильности результатов, которые выдала программа.

Для события «давление покоя» программа вычисляет следующие показатели, которые выводятся в виде таблицы под контурным графиком (рис. 24):

Верхний пищеводный сфинктер

• Верхняя и нижняя граница ВПС (расстояние от ноздрей).
• Давление покоя среднее (resting mean).
• Давление покоя минимальное (resting min).

Нижний пищеводный сфинктер

• Верхняя граница НПС (расстояние от ноздрей).
• Давление покоя среднее (resting mean).
• Давление покоя минимальное (resting min).
• Длина грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (выдаётся только в случае, если точка инверсии давления PIP расположена ниже НПС).

Полученные результаты можно сравнить с установленными референсными значениями, которые выводятся на экран справа от контурного графика при нажатии кнопки F9 (рис. 25).

Кроме расчёта анатомических и функциональных показателей ВПС и НПС программа анализа выдаёт в таблице с результатами заключение «Scoring». Для давления покоя заключение включает в себя суждение о наличии или отсутствии грыжи ПОД (hiatal hernia), о величине давления в НПС и ВПС (нормальное, пониженное, повышенное давление) (рис. 26, 27).

В случае если исследователь не согласен с заключением программы, то он может изменить его, кликнув мышкой на соответствующий результат и выбрав в открывшемся окошке другой вариант (рис. 28).

Если при визуальном анализе давления покоя исследователь делает вывод, что у пациента имеется грыжа ПОД, а программа выдаёт результат об отсутствии грыжи, то также можно внести изменения в графу «Scoring» (рис. 29).

Однако в данном случае нужно проверить — правильно ли на графике расположен ориентир точки инверсии давления PIP, поскольку диафрагма (а следовательно и PIP) при наличии грыжи должна быть расположена ниже НПС. Таким образом, чтобы получить в заключении результат «грыжа ПОД», имеет смысл пересмотреть расположение маркера PIP, расположив его ниже нижней границы НПС (рис. 30), после чего программа идентифицирует грыжу и заключение изменится автоматически.

После внесения правок и изменений, требуется утвердить проделанную работу нажатием кнопки «Одобрить» и перейти к анализу следующего изображения. Только события, получившие подтверждение «Одобрить», будут в дальнейшем включены в расчёт средних показателей результата исследования.

Анализ события «влажный глоток» в режиме Edit

Анализ глотков включает правку расположения анатомических ориентиров глотка и при необходимости — коррекцию заключений программы.

При анализе перистальтики пищевода в ответ на глоток жидкости в режиме Edit на контурном графике появляются дополнительные ориентиры (кроме тех, что были на графиках давления покоя), которые расставляются программой автоматически. К таким ориентирам относятся: точка начала расслабления ВПС (UES relaxation start), точка замедления сокращения дистального отдела пищевода (contractile deceleration point, CDP), маркер переходной зоны TZ (рис. 31). Если исследователь не согласен с автоматической расстановкой маркеров, можно изменить её, перетаскивая маркеры левой кнопкой мыши.

На следующем рисунке (рис. 34) показан пример сразу нескольких ошибок, совершённых в пределах одного исследования в процессе записи глотков и при их анализе: исследователь слишком поздно отметил глоток в процессе записи исследования, в связи с чем программа ошибочно идентифицировала момент открытия ВПС, сокращение грудного отдела пищевода. При анализе исследования положение маркеров также не было скорректировано. Заключение, рассчитанное при таком расположении маркеров, будет абсолютно неинформативно.

Опираясь на расположение ориентиров глотка, программа анализа вычисляет следующие показатели (рис. 35):

Верхний пищеводный сфинктер

• Верхняя и нижняя граница ВПС (расстояние от ноздрей).
• Суммарное давление расслабления ВПС, вычисляемое за период 0,2 с (суммарное давление расслабления, IRP 0,2 с).
• Суммарное давление расслабления ВПС, вычисляемое за период 0,8 с (суммарное давление расслабления, IRP 0,8 с).

Нижний пищеводный сфинктер

• Верхняя граница НПС (расстояние от ноздрей).
• Суммарное давление расслабления НПС, вычисляемое за период 4 с (суммарное давление расслабления, IRP).

Грудной отдел пищевода

• Дистальный сократительный интеграл (DCI).
• Наибольший разрыв перистальтки (Largest break).
• Дистальная латентность (Distal latency).
• Интраболюсное давление (IBP).

Детально проанализировав изображение, выделив имеющиеся отклонения от нормы, сравнив цифровые результаты измерений двигательной функции пищевода с нормами (анализу глотков и давления покоя посвящена отдельная глава методического пособия), нужно перейти к оценке глотка, которое выдала программа анализа в таблице результатов в графе «Scoring».

Оценка «Scoring» глотка жидкости даёт характеристику:

• интенсивности (силе) перистальтических сокращений грудного отдела пищевода (нормальное, слабое, неудавшееся, гиперсокращение);
• структурному типу сокращения грудного отдела пищевода (нормальное перистальтическое сокращение, преждевременное, фрагментированное);
• интраболюсному давлению (норма, тотальное повышение интраболюсного давления, сегментарное повышение интраболюсного давления, повышение интраболюсного давления в зоне пищеводно-желудочного соединения).

Просмотрев заключение программы и согласившись с ним, необходимо закончить анализ глотка нажатием кнопки «Approve» (одобрить). Если же по каким то пунктам исследователь не согласен с автоматическим результатом, то он может изменить его, кликнув мышкой на соответствующую строку, выбрать верный вариант в открывшемся окне и затем одобрить глоток.

Как только все глотки будут проанализированы, система выдаст конечный результат в виде контурного графика, который является математически сгенерированным изображением абстрактного среднего глотка (рис. 36). Под контурным графиком в таблице результатов также будут отражены усреднённые показатели глотков, получивших в процессе анализа статус «Approved» (одобрены).

Таблица результатов среднего глотка вместо графы «Scoring» содержит графу «Classification», состоящую из двух пунктов:

• наличие обструкции пищеводно-желудочного соединения;
• заключение по Чикагской классификации.

В случае если исследователь не согласен с заключением программы в отношении диагноза, можно изменить его, выбрав из списка Чикагской классификации нарушений моторики пищевода нужный диагноз (рис. 37). Заканчивают анализ «среднего глотка» обязательным нажатием кнопки «Approve» (одобрить), в противном случае данные расчёта средних показателей не отразятся в заключении.

Этап 5. Формирование заключения

После проверки и одобрения всех усреднённых событий приступают к формированию заключения, перейдя с этой целью в режим Overview (рис. 38).

Режим Overview даёт возможность ещё раз наглядно оценить, какие события были проанализированы и одобрены (они отмечены зелёной галочкой в правом верхнем углу каждого события), какие события были проанализированы, но не были одобрены (отмечены восклицательным знаком), какие события вовсе не были проанализированы (отмечены красным кружком). Только события, отмеченные зелёной галочкой, будут включены в расчёт средних показателей и в заключение.

При необходимости режим Overview позволяет исследователю исключить те или иные события из процесса математического анализа или же, напротив, — включить в анализ те события, которые ранее показались исследователю непригодными: для этого необходимо сменить зелёную галочку «Approved» (одобрен) в правом верхнем углу события на жёлтый восклицательный знак «Not approved» (не одобрен) и наоборот.

По умолчанию в заключение в виде рисунка включаются только «средние» глотки и их параметры. В связи с этим изначально на всех событиях стоит значок, изображающий перечёркнутый лист бумаги и означающий, что данное событие не будет отображаться в заключении в виде отдельного рисунка. Если же какой-то из глотков обладает особенно-важной диагностической ценностью, то его изображение и цифровые параметры можно дополнительно включить в отчёт, путём нажатия на иконку «Включить в отчёт» (рис. 39).

Выбрав события для расчёта средних показателей и для включения в отчёт, переходят непосредственно к созданию отчёта. С этой целью необходимо нажать кнопку «Reporter» на верхней панели экрана режима Overview (рис. 40). Если исследователь хочет дополнить отчёт своим заключением или комментарием, то их вписывают в окне для комментариев, открывающемся при нажатии соответствующей кнопки (см. рис. 40).

Таким образом, в заключении будут отражены диагноз в соответствии с Чикагской классификацией, комментарии и диагноз врача-исследователя, включены таблицы с цифровыми результатами по всем глоткам отдельно и их средние значения, цветное изображение усреднённого глотка, дополнительные события, выбранные исследователем (рис. 41).

Этапы анализа моторной функции пищевода, согласно Чикагской классификации нарушений моторной функции пищевода

Для проведения анализа контурных графиков, полученных в результате исследования, введены ключевые понятия и ориентиры.

В состоянии покоя (отсутствие глотков, разговора и кашля) в зоне расположения ВПС и НПС на контурных графиках выделяют 2 зоны повышенного давления, обозначаемые в Чикагской классификации термином «давление покоя» (resting pressure). Кроме того, можно наблюдать изменения давления в функционально различных отделах пищевода, связанные с изменением давления в грудной и брюшной полостях в зависимости от фазы дыхания (рис. 42):

• на вдохе давление в грудной полости снижается (отрицательное давление), пищеводно-желудочное соединение (esophago-gastric junction, EGJ) сдвигается по направлению к желудку в связи с сокращением ножек диафрагмы, давление в пищеводно-желудочном соединении при этом повышается;
• на выдохе давление в грудной полости повышается, а зона пищеводно-желудочного соединения сдвигается в проксимальном направлении.

Анализ контурных графиков в покое включает оценку:

• давления покоя НПС;
• структуры пищеводно-желудочного соединения.

Чикагская классификация нарушений моторной функции пищевода не рассматривает патологические состояния, касающиеся давления покоя НПС. Более того, для данного показателя отсутствуют общепринятые манометрические нормативы. Значения давления покоя НПС, полученные в исследованиях на здоровых добровольцах, различаются в зависимости от аппаратуры, числа участников и колеблются в среднем от 19 до 31 мм рт.ст. (табл. 2).

Имеет ли клиническое значение оценка давления покоя НПС — по сей день не вполне понятно. Исследований, однозначно доказывающих корреляцию давления покоя с заболеваниями пищевода, нет. Считается, что снижение цифр давления покоя НПС наиболее характерно для больных с ГЭРБ и системной склеродермией (рис. 43), тогда как повышение давления покоя НПС чаще всего наблюдается при ахалазии (рис. 44).

Разработан новый показатель оценки функционального состояния пищеводно-желудочного соединения: сократительный интеграл пищеводно-желудочного соединения (esophagogastric junction contractile integral, EGJ-CI), который оценивает одновременно тонус и продольную длину НПС совместно с ножками диафрагмы. В норме значения EGJ-CI не должны быть ниже 39—47 мм рт.ст./см. По всей видимости, данный показатель войдет в новую классификацию нарушений моторной функции пищевода, что позволит более точно изучать состояние пищеводно-желудочного соединения.

Согласно Чикагской классификации выделяют следующие структурные типы пищеводно-желудочного соединения:

• 1-й тип (норма): полное совпадение НПС и ножек диафрагмы — на контурном графике пищеводно-желудочное соединение представлено единым пиком давления покоя (рис. 45);
• 2-й тип (вариант нормы): небольшое (1—2 см) разделение НПС и ножек диафрагмы, создающее 2 пика давления, но снижение давления между пиками не достигает уровня внутрижелудочного давления (рис. 46);
• 3-й тип (аксиальная диафрагмальная грыжа): НПС и ножки диафрагмы разделены более чем на 2 см и давление между ними ниже внутрижелудочного (рис. 47).

Анализ контурных графиков в ответ на глотки жидкости

После оценки функции пищевода в покое переходят к исследованию моторики пищевода в ответ на глотки жидкости. В период осуществления пациентом глотков манометрия пищевода оценивает способность ВПС и НПС к релаксации, интенсивность сокращения грудного отдела пищевода, наличие всех обязательных сегментов перистальтической волны.

В норме наблюдаются синхронная релаксация ВПС и НПС, возрастающая продолжительность и сила перистальтических сокращений грудного отдела пищевода при продвижении волны в дистальном направлении. Хорошо визуализируется переходная зона между проксимальным (с поперечнополосатой мускулатурой) и средним (гладкомышечным) отделом пищевода.

Согласно Чикагской классификации рекомендовано проводить анализ двигательной функции пищевода по определенной иерархической схеме, сначала оценивая каждый глоток в отдельности, а затем рассматривая совокупность выявленных изменений.

Анализ каждого нового глотка начинают с вычисления эффективности расслабления НПС с помощью специального интегрального показателя — суммарное давление расслабления (integrated relaxation pressure, IRP).

IRP является математической величиной, которая рассчитывается программой анализа в 10-секундном интервале (начинающемся с момента открытия ВПС) как сумма участков с наименьшим остаточным давлением за период 4 с. В норме IRP не превышает 15 мм рт.ст. Цифровое значение IRP вычисляется как относительная величина (на сколько мм рт.ст. давление выше, чем в желудке) и зависит от внутрижелудочного давления (в случае, если датчик желудочного давления «gastric» будет расположен неправильно, то цифры IRP могут оказаться отрицательными). В связи с этим рекомендовано дистальный кончик катетера проводить в желудок достаточно глубоко (как минимум на 2 см ниже пищеводно-желудочного соединения).

Повышение суммарного давления расслабления в НПС свидетельствует о функциональной (ахалазия) или органической (стриктура, опухоль) обструкции пищеводно-желудочного соединения (см. рис. 61—66).

После анализа IRP приступают к оценке силы (интенсивности, мощности) сокращений гладкомышечного отдела пищевода, возникающих в ответ на глоток 5 мл жидкости. С этой целью используется интегральный показатель — дистальный сократительный интеграл (distal contractile integral, DCI), который отражает одновременно силу и скорость сокращения гладкомышечного отдела пищевода.

В зависимости от силы (интенсивности) сокращения (contraction vigor) Чикагская классификация 3-го пересмотра подразделяет сокращения на следующие типы:

• сокращение нормальной силы (normal): 450<DCI<8000 мм рт.ст. · см · с (рис. 48);
• гиперсокращение (hypercontractile): DCI>8000 мм рт.ст. · см · с. Сокращение становится чрезмерно интенсивным, сопровождается выраженной загрудинной болью (рис. 49);
• неэффективное сокращение (ineffective): DCI<450 мм рт.ст. · см · с.

Неэффективные сокращения в зависимости от степени снижения DCI в свою очередь подразделяются на неудавшиеся сокращения (failed, DCI<100 мм рт.ст. · см · с, рис. 50) и ослабленные сокращения (weak, 100<DCI<450 мм рт.ст. · см · с, рис. 51).

Если после анализа силы перистальтического сокращения патологии выявлено не было, то приступают к следующему этапу иерархического анализа: оценке структуры перистальтического сокращения (contraction pattern).

В норме перистальтическое сокращение распространяется от ВПС в дистальном направлении постепенно (рис. 52). Начавшись с поперечнополосатых мышц проксимального отдела пищевода (сегмент S1), преодолевая так называемую переходную зону (transition zone, TZ), где перистальтические сокращения отсутствуют в связи с переходом поперечнополосатой мускулатуры в гладкую, сокращение достигает гладкомышечного отдела пищевода (сегменты S2 и S3). При переходе на область пищеводно-желудочного соединения сокращения замедляются и сменяются так называемым «ампулярным очищением» (сегмент S4).

Однако не всегда сокращения в пищеводе следуют описанному алгоритму, иногда сокращения гладкомышечного отдела пищевода начинаются преждевременно, что приводит к практически одновременному сокращению проксимального и дистального отделов пищевода, сопровождающихся сильнейшей болью за грудиной, нарушением перистальтической функции пищевода, дисфагией. Другим нарушением структуры перистальтического сокращения является появление в пределах перистальтической волны больших разрывов перистальтики, что может приводить к нарушению осуществления пищеводного клиренса.

Для анализа структуры сокращений пищевода используются следующие показатели (рис. 53): точка замедления сокращения (contractile deceleration point, CDP), наибольший разрыв перистальтики (largest break), дистальная латентность (distal latency, DL).

CDP — точка на изобаре 30 мм рт.ст., в которой перистальтические сокращения дистального отдела пищевода замедляются и сменяются «ампулярным очищением» (рис. 54). В случае если установить расположение CDP затруднительно (при атипичной форме перистальтической волны), следует придерживаться правила: CDP находится в пределах 3 см от проксимального края НПС.

При неэффективной моторике пищевода, когда сокращения дистального отдела пищевода протекают со сниженной интенсивностью, CDP измеряют на изобаре 20 мм рт.ст. (рис. 55). При чрезмерно сильных сокращениях CDP определяют на 50 мм рт.ст. В случае если в просвете пищевода находится болюс (например, при обструкции зоны пищеводно-желудочного соединения), то CDP также находят на изобаре 50 мм рт.ст., чтобы исключить влияние интраболюсного давления (рис. 56).

Правильное определение точки CDP имеет решающее значение, поскольку позволяет вычислить продолжительность дистальной латентности (DL, distal latency).

DL — временной отрезок, продолжающийся от начала раскрытия ВПС до CDP. В норме длительность интервала DL составляет не менее 4,5 с (см. рис. 53, 55, 56). Данный показатель был введен в анализ с целью выявления так называемых преждевременных сокращений, возникающих при дистальном эзофагоспазме или ахалазии 3-го типа. С патофизиологической точки зрения появление преждевременных сокращений свидетельствует о дисфункции (или гибели) ингибиторных нейронов межмышечного сплетения.

Наибольший разрыв перистальтики (largest break) — область на перистальтической волне, где сокращения мышечной стенки пищевода отсутствуют или протекают с амплитудой менее 20 мм рт.ст. В норме длина наибольшего перистальтического разрыва не превышает 5 см (рис. 57 и 59).

В зависимости от длительности интервала DL и длины наибольшего разрыва перистальтики Чикагская классификация 3-го пересмотра подразделяет сокращения с нормальным DCI (450<DCI<8000 мм рт.ст. · см · с) на следующие структурные типы (contraction pattern):

• нормальное сокращение (intact): DL>4,5 с, длина наибольшего разрыва перистальтики менее 5 см (см. рис. 57);
• преждевременное (спастическое) сокращение (premature): DL<4,5 с (рис. 58);
• фрагментированное сокращение (fragmented): длина наибольшего разрыва перистальтики более 5 см (см. рис. 59).

Необходимо отметить, что сокращения с DCI<450 мм рт.ст. · см · с не подлежат анализу по структуре, так как признаются неэффективными.

Следующим этапом анализа является оценка давления болюса в полости пищевода в период осуществления глотка. При нормальной перистальтической активности пищевода интраболюсное давление (intrabolus pressure, IBP) должно превышать внутрижелудочное, но быть не выше 30 мм рт.ст.

При наличии препятствия для продвижения болюса и сохраненной перистальтической активности грудного отдела пищевода IBP повышается.

Согласно Чикагской классификации 3-го пересмотра выделяют несколько типов повышения интраболюсного давления (intrabolus pressure pattern):

• тотальное повышение интраболюсного давления (panesophageal pressurization): повышение интраболюсного давления (более 30 мм рт.ст.) в пищеводе на всем протяжении от НПС до ВПС. Наиболее часто тотальное повышение интраболюсного давления наблюдается при ахалазии 2-го типа (рис. 60);
• сегментарное повышение интраболюсного давления (сompartmentalized pressurization): повышение интраболюсного давления, распространяющееся от фронта волны сокращения до зоны пищеводно-желудочного соединения. Данная манометрическая картина наблюдается при механической обструкции кардии (стриктура, грыжа) или при дебюте ахалазии на фоне сохраненной сократительной активности дистального отдела пищевода (рис. 61);
• повышение интраболюсного давления в зоне пищеводно-желудочного соединения (EGJ pressurization): повышение давления болюса в зоне, ограниченной ножками диафрагмы и НПС при грыже ПОД (рис. 62).

После анализа каждого из глотков в отдельности выявленные нарушения моторики пищевода оцениваются в совокупности с применением иерархического алгоритма, рекомендованного Чикагской классификацией.

Типы нарушений двигательной функции пищевода

Чикагская классификация подразделяет все возможные состояния двигательной функции пищевода на четыре большие группы:

• нарушения, обусловленные обструкцией пищеводно-желудочного соединения (disorders with EGJ outflow obstruction);
• значительные нарушения перистальтики (major disorders of peristalsis);
• малые нарушения перистальтики (minor disorders of peristalsis);
• нормальная моторика пищевода (normal esophageal motility).

Нарушения, обусловленные обструкцией пищеводно-желудочного соединения

Согласно алгоритму анализа исследования, рекомендованному Чикагской классификацией, первым оцениваемым показателем является суммарное давление расслабления (IRP). Отсутствие адекватного расслабления НПС, сопровождаемое повышением IRP>15 мм рт.ст., наблюдается при нескольких формах нарушений двигательной функции пищевода (схема 1), объединённых под общим названием «Нарушения, обусловленные обструкцией пищеводно-желудочного соединения» (Disorders with EGJ outflow obstruction):

• ахалазия (achalasia): IRP>15 мм рт.ст., перистальтические сокращения в грудном отделе пищевода отсутствуют (DCI<100 мм рт.ст. · см · с) или наблюдаются преждевременные (спастические) сокращения (DL<4,5 с, DCI>450 мм рт.ст. · см · с);
• обструкция пищеводно-желудочного соединения (EGJ outflow obstruction): IRP>15 мм рт.ст., перистальтические сокращения в грудном отделе пищевода сохранены.

Ахалазия (Achalasia)

Среди первичных расстройств моторики пищевода наибольшее значение имеет ахалазия* (от греч. — отсутствие расслабления). В основе патогенеза ахалазии лежит дегенеративный процесс, избирательно поражающий возбуждающие и ингибиторные нейроны, обеспечивающие сокращение и расслабление гладкой мускулатуры пищевода.

В зависимости от обнаруженных при проведении манометрии пищевода изменений перистальтики грудного отдела пищевода, Чикагская классификация 3-го пересмотра выделяет три основных типа нарушений двигательной функции пищевода, характерных для заболевания «ахалазия кардии»:

• ахалазия 1-го типа (type I achalasia): повышение суммарного давления расслабления НПС (IRP>15 мм рт.ст.) сопровождается полным отсутствием сокращений в грудном отделе пищевода (в 100% глотков DCI<100 мм рт.ст. · см · с), интраболюсное давление не повышено (рис. 63);
• ахалазия 2-го типа (type II achalasia): повышение суммарного давления расслабления НПС (IRP>15 мм рт.ст.) сопровождается отсутствием перистальтических сокращений, однако сохранённый тонус стенок пищевода обуславливает тотальное повышение интраболюсного давления как минимум в 20% глотков (рис. 64);
• ахалазия 3-го типа (type III achalasia): повышение суммарного давления расслабления НПС (IRP>15 мм рт.ст.) сопровождается преждевременными (спастическими) неперистальтическими сокращениями (DCI>450 мм рт.ст. · см · с, DL<4,5 с) гладкомышечного отдела пищевода как минимум в 20% глотков (рис. 65).

Существует гипотеза, что описываемые на манометрии пищевода типы нарушений моторики пищевода, наблюдаемые у больных с ахалазией кардии, являются не тремя разными формами заболевания, а последовательными этапами развития ахалазии. Считается, что на начальной стадии заболевания (возникающей при постепенной гибели ингибирующих мотонейронов) наблюдаются изменения моторики по типу спастической ахалазии (3-й тип), затем, по мере гибели возбуждающих нейронов и угнетения сократительной функции пищевода наблюдается картина ахалазии 2-го типа. При тотальной гибели двигательных нейронов межмышечного сплетения возникают изменения моторики, описываемые, как ахалазия 1-го типа, сопровождающиеся значительным расширением пищевода, его S-образной деформацией.

Обструкция пищеводно-желудочного соединения (EGJ outflow obstruction)

Заключение «Обструкция пищеводно-желудочного соединения» делается в том случае, если полученные показатели не полностью удовлетворяют манометрическим критериям ахалазии: перистальтика грудного отдела пищевода сохранена, несмотря на значительное повышение суммарного давления расслабления НПС (IRP>15 мм рт.ст.) (рис. 66). Таким пациентам необходимо проведение дополнительных уточняющих исследований: компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости, эндосонография и др.

В дальнейшем, манометрическое заключение «Обструкция пищеводно-желудочного соединения», вероятнее всего, трансформируется в диагноз «ахалазия кардии» или будет выявлена механическая обструкция зоны пищеводно-желудочного соединения (стриктура или опухоль пищевода или кардиального отдела желудка, параэзофагеальная грыжа ПОД и др.).

В случае если патология со стороны пищеводно-желудочного соединения исключена, переходят к следующему этапу иерархического анализа: оценке интенсивности и структуры перистальтических сокращений грудного отдела пищевода. Согласно Чикагской классификации нарушения перистальтики делятся на две большие подгруппы:

• значительные нарушения перистальтики;
• малые нарушения перистальтики.

Значительные нарушения перистальтики (major disorders of peristalsis)

Значительные нарушения перистальтики никогда не встречаются у здоровых лиц, они связаны с выраженными изменениями показателей дистальной латентности (DL) и дистального сократительного интеграла (DCI) при нормальных средних значениях суммарного давления расслабления (IRP), протекают с явной клинической симптоматикой и включают в себя следующие типы (схема 2):

• дистальный эзофагоспазм (distal esophageal spasm): в 20% глотков и более наблюдаются преждевременные сокращения (DL<4,5 с) при нормальных средних значениях IRP и DCI (см. рис. 58);
• гиперконтрактильный пищевод (hypercontractile esophagus): в 20% глотков и более наблюдается повышение DCI>8000 мм рт.ст. · см · с при нормальных средних значениях IRP (рис. 67);
• отсутствие сократимости (absent contractility): в 100% глотков сокращения пищевода отсутствуют (failed, DCI<100 мм рт.ст. · см · с), средние значения IRP находятся в пределах нормы, что не позволяет установить диагноз «ахалазия» (рис. 68).

При гиперконтрактильном пищеводе сокращения неперистальтические, зачастую имеют спастический характер: мультипиковые, повторяющиеся, преждевременные (DL<4,5 с), сопровождаются выраженной загрудинной болью и дисфагией. Наиболее эффективными методами лечения гиперконтрактильного пищевода являются хирургические операции, применяемые для лечения ахалазии (прежде всего, пероральная эндоскопическая миотомия).

Отсутствие сократимости чаще всего наблюдается у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (системная склеродермия) и лежит в основе патогенеза развития тяжёлой эрозивной ГЭРБ, зачастую рефрактерной к антисекреторной терапии.

Малые нарушения перистальтики (minor disorders of peristalsis)

Малые нарушения перистальтики могут обнаруживаться при проведении манометрии у бессимптомных пациентов как случайная находка. Характеризуются они снижением интенсивности (DCI<450 мм рт.ст. · см · с) или нарушением структуры перистальтических сокращений (наибольшие разрывы перистальтики менее 5 см).

Малые нарушения перистальтики имеют клиническое значение для пациентов с ГЭРБ, так как в большинстве случаев приводят к нарушению пищеводного клиренса. Считается также, что малые нарушения перистальтики могут служить предикторами послеоперационной дисфагии в случае проведения антирефлюксных операций.

Малые нарушения перистальтики включают в себя следующие типы (схема 3):

• неэффективная моторика пищевода (ineffective esophageal motility): более 50% сокращений неэффективны (DCI<450 мм рт.ст. · см · с) при нормальных средних значениях IRP<15 мм рт.ст. (рис. 69);
• фрагментированная перистальтика (fragmented peristalsis): более 50% сокращений протекают с большими разрывами перистальтики (largest break более 5 см) при нормальных значениях DCI>450 мм рт.ст. · см · с и IRP<15 мм рт.ст. (см. рис. 59).

Манометрия пищевода в рамках предоперационного обследования больных с ахалазией кардии

Основываясь на данных, полученных при проведении манометрии пищевода у больных с ахалазией, возможно проводить выбор метода оперативного лечения (в зависимости от выявленного типа нарушений моторики) и прогнозировать успех лечения. Так, по имеющимся на сегодняшний день данным, наилучшие результаты хирургического лечения наблюдаются при ахалазии 2-го типа, сложнее всего поддаётся лечению ахалазия 3-го типа, поскольку при данном типе высока вероятность рецидивов (табл. 3).

Сравнительная эффективность и безопасность трёх наиболее распространённых инвазивных методов лечения ахалазии — баллонной пневмокардиодилатации (БПКД), пероральной эндоскопической миотомии (ПОЭМ) и лапароскопической миотомии по Геллеру (ЛМГ) интенсивно изучается в проспективных рандомизированных исследованиях и окончательное заключение ещё не сделано. Однако ни у кого из специалистов нет сомнений в том, что выбор метода эндоскопического и хирургического лечения ахалазии зависит не только от стадии заболевания, но и от данных, полученных при проведении манометрии.

При проведении манометрии пищевода у больных с дисфагией, загрудинной болью могут выявляться и другие (кроме ахалазии) нарушения перистальтики пищевода, сопровождающиеся преждевременными сокращениями или гиперсокращениями, такие как гиперконтрактильный пищевод и дистальный эзофагоспазм. Наиболее эффективным методом лечения гиперконтрактильных нарушений моторики пищевода (так же, как и при спастической ахалазии) является проведение ПОЭМ. Однако результаты ПОЭМ при данных патологиях не столь обнадёживающие, как при ахалазии (табл. 4).

Проведение манометрии пищевода при подозрении на ахалазию кардии даёт возможность верифицировать диагноз, установить тип ахалазии, провести дифференциальный диагноз с органической обструкцией кардии, гиперконтрактильным пищеводом, эзофагоспазмом, выбрать оптимальный метод эндоскопического или хирургического лечения.

Манометрия пищевода в рамках предоперационного обследования больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

При проведении манометрии пищевода у больных с ГЭРБ нередко удаётся выявить снижение интенсивности сокращений гладкомышечного отдела пищевода, объединённые понятием «неэффективная моторика пищевода», большие разрывы перистальтической волны. Неэффективная моторика зачастую не сопровождается клиническими симптомами, но может приводить к нарушениям пищеводного клиренса, а следовательно, к длительной экспозиции рефлюктата в пищеводе. В то же время, согласно современным представлениям, проведение фундопликации больным с неэффективной моторикой пищевода может привести к развитию дисфагии.

Кроме неэффективной моторики пищевода, у больных с ГЭРБ в некоторых случаях удаётся выявить полное отсутствие сократимости пищевода (см. рис. 68). Отсутствие сократимости чаще всего наблюдается у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (системная склеродермия) и лежит в основе патогенеза развития тяжёлой эрозивной ГЭРБ, зачастую рефрактерной к антисекреторной терапии. Проведение фундопликации таким больным сопряжено с высоким риском развития послеоперационной дисфагии. Имеющиеся на сегодняшний день данные исследований по лечению больных с ГЭРБ с отсутствием сократимости пищевода свидетельствуют о более благоприятных результатах частичной фундопликации (по Toupe) по сравнению с классической операцией по Ниссену.

Согласно современным рекомендациям, лечение больных с ГЭРБ на фоне неэффективной перистальтики пищевода включает назначение высокоэффективных ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг) и соблюдение определённых условий при приёме пищи: тщательно пережёвывать и запивать пищу водой, отдавать предпочтение полужидкой пище, есть в вертикальном положении, не ложиться после еды, не принимать пищу перед сном.

Существуют исследования, показывающие некоторое улучшение моторики пищевода на фоне применения прокинетиков: пиридостигмина, буспирона, метоклопрамида, эритромицина, цизаприда и тагасерода, однако выраженные и очень серьёзные побочные эффекты не позволяют использовать данные препараты для лечения больных с ГЭРБ с неэффективной моторикой пищевода. Прокинетические препараты, разрешённые для длительного применения (итоприд и прукалоприд), не оказывают значимого влияния на силу и продолжительность сокращений гладкомышечного отдела пищевода, в связи с чем их применение при неэффективной моторике пищевода нерационально.

Кроме оценки перистальтической активности грудного отдела пищевода манометрия позволяет проводить диагностику скользящей грыжи ПОД, с высокой точностью определяя её размеры. В академическом варианте при грыже ПОД на манометрическом графике область пищеводно-желудочного перехода оказывается представлена двумя зонами повышенного давления: дистальное повышение давления соответствует уровню ножек диафрагмы, проксимальное — собственно тонусу НПС (см. рис. 47).

Важно помнить также о том, что ахалазия кардии в ряде случаев сопровождается клиническими симптомами ГЭРБ. При проведении фундопликации у таких пациентов клиническая картина лишь усугубится, а больной будет обречён на повторное оперативное вмешательство. Согласно современным рекомендациям по хирургическому лечению ГЭРБ, манометрия пищевода является обязательным исследованием перед проведением фундопликации.

Таким образом, обследование больного с ГЭРБ с использованием современных методов функциональной диагностики даёт возможность врачу понять, что лежит в основе развития симптомов и осложнений рефлюксной болезни, и более дифференцированно и грамотно подойти к лечению каждого конкретного пациента. Так, например, выявление большой грыжи пищеводного отверстия диафрагмы позволит объяснить ГЭРБ анатомическими дефектами кардии и прибегнуть к обоснованному в данном случае хирургическому лечению. В то же время обнаружение неэффективной моторики пищевода у больного с изжогой и эрозивными изменениями слизистой оболочки, напротив, будет являться возможным противопоказанием к хирургическому лечению из-за опасности развития тяжёлой послеоперационной дисфагии.

Нормальная моторика пищевода

Нормальная двигательная функция пищевода (рис. 70), согласно Чикагской классификации, определяется следующими манометрическими критериями:

• — обструкция пищеводно-желудочного соединения отсутствует (IRP<15 мм рт.ст.);
• — более 50% глотков эффективны (DCI>450 мм рт.ст. · см · с, largest break менее 5 см);
• — число патологических (преждевременных, неудавшихся или гиперсокращений) сокращений не превышает 20%.

Дополнительные провокационные тесты

Дополнительные провокационные тесты могут проводиться для выявления изменений моторики в условиях, более приближенным к физиологическим. К таким провокационным тестам относят питьё больших объёмов воды: больной выпивает быстрыми глотками 200 мл воды (rapid drink chalange, RDC) и/или выполнение пяти быстрых глотков по 2 мл воды (multiple rapid swallows, MRS), использование единичных глотков с большим (15 мл) объёмом жидкости. С этой же целью могут быть использованы дополнительные тесты с проглатыванием твёрдого болюса (хлеб или аналоги) или приёмов пищи (стандартный приём пищи или использование тех продуктов, которые провоцируют возникновение симптомов у обследуемого). Эти тесты обычно проводятся в вертикальном положении тела обследуемого (сидя).

Значение теста с множественными быстрыми глотками (MRS) заключается в том, что в норме в период совершения нескольких глотков подряд происходит расслабление ВПС и НПС с одновременным угнетением перистальтики грудного отдела пищевода, но с последующим мощным суммарным сокращением по окончании акта глотания (рис. 71). Эффективное результирующее сокращение тела пищевода в данном случае свидетельствует о перистальтическом «резерве».

Отсутствие перистальтического сокращения после серии глотков говорит о выраженном снижении перистальтического резерва, неэффективной моторике пищевода, нарушении пищеводного клиренса и является своеобразным предиктором развития дисфагии в случае проведения фундопликации по Ниссену (рис. 72).

Тест с множественными быстрыми глотками позволяет выявить также нарушение угнетения перистальтики в момент совершения глотательных движений, что приводит к возникновению преждевременных спастических сокращений, сопровождающихся загрудинной болью (рис. 73).

Интерпретация результатов в зависимости от типа аппаратуры, катетера и положения пациента в момент исследования

Указанные в методических рекомендациях нормативы манометрических показателей (согласно Чикагской классификации) являются достаточно условными, поскольку базируются на исследованиях, проведенных на аппарате Sierra Scientific Instruments с использованием твердотельных катетеров диаметром 4,2 мм с 36 датчиками, расстояние между которыми не превышает 1 см. За норму принимались значения в диапазоне 5—95 процентилей.

В Чикагской классификации подчеркивается, что результаты манометрии пищевода высокого разрешения в значительной мере зависят от используемого аппарата, типа катетера (водно-перфузионный, твердотельный), его диаметра, расстояния между датчиками давления на катетере, массы тела, возраста, расовой принадлежности пациента, положения пациента в момент исследования и многих других условий. Тем не менее нормативы Чикагской классификации разработаны без учета типа катетера и не отражают данные различия, а во многих работах, посвященных определению нормальных показателей манометрии пищевода, показатели DCI, IRP среди группы здоровых добровольцев оказываются значительно ниже, чем в действующей Чикагской классификации.

Кроме того, в исследованиях по сравнению манометрических показателей, полученных при исследовании твердотельным и водно-перфузионным катетером, было показано, что если значения DL, DCI практически не зависят от типа катетера, то результаты давления покоя НПС и ВПС значительно разнятся при использовании водно-перфузионного и твердотельного катетеров. Это связано с разным диаметров катетеров, более высокой скоростью записи и циркулярным расположением датчиков давления у твердотельного катетера.

Несколько исследований с применением водно-перфузионных катетеров у больных с верифицированной ахалазией кардии показали, что значения IRP>15 мм рт.ст., принятые в Чикагской классификации за верхнюю границу нормы, не всегда адекватны для водно-перфузионных катетеров: у 50% больных с ахалазией IRP оказалось ниже 15 мм рт.ст. Исследования M. Zavala-Solares и соавт., G. Capovilla и соавт. также подтвердили, что результаты IRP, DCI, давления покоя ВПС, полученные при использовании водно-перфузионного катетера, как правило, значительно ниже аналогичных показателей, полученных при измерении твердотельным катетером.

Таким образом, при использовании нормативов, указанных в Чикагской классификации, необходимо с осторожностью (учитывая клинические данные и данные других методов исследования) интерпретировать результаты, полученные с помощью водно-перфузионных систем.

При анализе результатов манометрии пищевода важное значение имеет также положение пациента во время исследования. Имеющиеся на сегодняшний день нормативы манометрии пищевода разработаны для горизонтального положения. Это связано с тем, что в горизонтальном положении пациента нивелируется влияние силы тяжести на транзит болюса по пищеводу. Кроме того, применение водно-перфузионных катетров не позволяет использовать вертикальное положение пациента в связи с влиянием силы тяжести на давление жидкости в капиллярах катетера.

В то же время вертикальное положение в момент исследования является более физиологичным, а также позволяет минимализировать влияние передаточной пульсации аорты на результаты манометрии пищевода (особенно это важно при диагностике обструкции пищеводно-желудочного соединения). В нескольких работах было показано, что перевод пациента в вертикальное положение зачастую приводит к исключению полученного в горизонтальном положении диагноза «неэффективная моторика пищевода». В ходе целого ряда исследований удалось выявить снижение показателей DCI, DL, IRP в вертикальном положении пациентов. На сегодняшний день во многих центрах Европы и США, где для диагностики используются твердотельные катетеры, наиболее распространено «полусидячее» положение пациента (с приподнятой на 30° верхней частью туловища) в момент исследования.

В РФ согласно принятому 11 ноября 2017 г. соглашению «Первое российское соглашение по манометрии пищевода высокого разрешения» рекомендовано проводить исследование моторной функции пищевода в горизонтальном положении с приподнятым на 15° головным концом (для исключения поперхивания и аспирации при глотании).

В сообществе ученых, занимающихся манометрией пищевода, также активно обсуждается вопрос использования различных типов болюса (твердого, вязкого) для повышения диагностической ценности исследования. В имеющихся на сегодняшний день работах показано, что применение твердого болюса приводит к значимому повышению показателей DCI, IRP, что является своего рода провоцирующим фактором, позволяющим с большей вероятностью выявить нарушения моторики пищевода. Однако при применении твердого и вязкого болюса существуют сложности в стандартизации количества, объема болюса, применяемого продукта (хлеб, крекер, маршмеллоу). В связи с чем для внедрения данных методик в клиническую практику требуются дальнейшие исследования.

Первое российское соглашение по манометрии пищевода высокого разрешения

В Российской Федерации первое заседание рабочей группы и Экспертного совета, посвященное методологии и терминологии манометрии высокого разрешения, было проведено 11 ноября 2017 г. в рамках научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения доброкачественных заболеваний пищевода 2017» (Санкт-Петербург). Результатами работы Экспертного совета стало принятие единой общепринятой русскоязычной терминологии, представленной в табл. 5—9.

При анализе интраболюсного давления в просвете пищевода рекомендовано использовать термины, представленные в табл. 8.

Протокол заключения

По результатам работы второго заседания рабочей группы и Экспертного совета, посвященного разработке шаблона единого протокола заключения манометрии пищевода высокого разрешения (в рамках 44-й Научной сессии ЦНИИГ «Персонализированная медицина в эпоху стандартов» от 1 марта 2018 г.), был создан и утвержден проект протокола, рекомендованный к использованию в центрах Российской Федерации (табл. 10).

Заключение

Манометрия высокого разрешения — современный метод функциональной диагностики, позволяющий объективизировать патогенетические механизмы дисфагии, загрудинной боли, изжоги, отрыжки, регургитации и многих других клинических симптомов при таких заболеваниях, как ГЭРБ, ахалазия кардии, функциональная отрыжка, системные заболевания соединительной ткани, грыжа ПОД и др. Используя данные об особенностях моторики пищевода и НПС у каждого конкретного больного, врачи (клиницист, гастроэнтеролог, эндоскопист, хирург) имеют сегодня возможность обоснованно назначить грамотное медикаментозное лечение, сформулировать показания и определить характер и объем оперативного лечения.

Кроме больших возможностей, которые дает нам данный метод, существуют и нерешенные вопросы: отсутствие четкого понимания и классификации нарушений двигательной функции ВПС, послеоперационных расстройств перистальтики, изменений моторики на фоне приема лекарственных препаратов. Не вполне ясна диагностическая ценность повышения или снижения давления покоя НПС, малых нарушений перистальтики, выявляемых у пациентов c ГЭРБ. Требуют стандартизации новые диагностические подходы с использованием провокационных тестов с глотками жидкости и твердой пищи.

Все вышесказанное обусловливает большие перспективы будущих научных и клинических исследований, открытий и свершений.